结核病（tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（M. tuberculosis, Mtb）引起的一种古老的慢性传染病。Mtb可以通过多种机制逃避和对抗宿主的免疫反应，进而促进其在宿主细胞中的存活和致病。中国科学院微生物研究所刘翠华研究团队一直致力于研究Mtb与宿主互作机制方面的研究，近年来先后在Nature Immunology，Nature Communications，The Journal of Immunology，Cellular Microbiology等杂志发表系列研究工作，发现了Mtb入侵宿主细胞、逃逸宿主固有免疫及促进肺癌发展的一系列新机制，并初步揭示了病原菌与宿主间相互博弈的动态过程及分子机制，为结核病的预防和新型抗结核药物研发提供了新思路和靶点。
Mtb基因组含四个mce（mammalian cell entry）操纵子（mce1-4），其编码的蛋白组成一大类Mce家族。Mce家族蛋白可特异性地结合小分子化合物，加之它们在人基因组中无同源基因，因而是一种理想的潜在药靶。以往研究提示Mce家族蛋白在Mtb的入胞、胞内存活和致病过程中起重要作用，但其宿主调控功能和机制远未明确。我们之前发现Mtb的mce3操纵子编码的Mce3E蛋白可通过其DEF模序（一种MAPK结合模序）特异性靶向宿主的Erk信号通路，最终促进分枝杆菌胞内存活（The Journal of Immunology，2015）。
在本研究中，通过进一步对Mtb Mce家族蛋白进行生物信息学比对分析，我们发现Mtb mce2操纵子编码的Mce2E蛋白中含有一个D模序（另一种MAPK结合模序），提示Mce2E可能象Mce3E一样可调控MAPK信号通路。于是我们对Mce2E和Mce3E的调控功能和机制进行了比较研究，结果表明：在巨噬细胞中，Mce3E通过其DEF模序特异性地抑制Erk信号通路，而Mce2E则通过其D模序同时抑制Erk和JNK信号通路。
值得一提的是，Mce2E在小鼠感染中表现明显的免疫抑制作用，而Mce3E的体内免疫抑制作用不明显。此外，Mce2E还可在上皮细胞中抑制宿主的促细胞增殖蛋白eEF1A1的K48泛素化并增加其蛋白稳定性，进而促进上皮细胞来源的人非小细胞肺癌A549细胞的增殖和裸鼠成瘤能力，而Mce3E不具备此功能。该研究提示某些Mtb效应蛋白可在不同的宿主细胞微环境中发挥不同的调控功能，并且Mtb可分泌多种效应蛋白协同调控某些宿主信号通路和功能，但不同效应蛋白发挥作用的特异性和强度可能不同。此外，越来越多的研究表明病原微生物引起的慢性感染与肿瘤的发生密切相关。
近年来，Mtb感染与肺癌发生发展的相关性同样引起关注。刘翠华课题组之前的研究揭示了Mtb效应蛋白PtpA可以进入细胞核与GADD45A基因的启动子区结合并抑制该基因的转录，进而促进肺癌细胞的增殖、迁移和裸鼠成瘤能力（Nature Communications，2015）。而本研究中揭示的关于Mce2E通过调控宿主eEF1A1蛋白的泛素化及稳定性进而促进肿瘤细胞增殖的现象及机制为Mtb感染与肺癌的相关性再添佐证。
相关研究成果已于近日在线发表在Cellular & Molecular Immunology杂志上，题为“Mycobacterium tuberculosis Mce2E suppresses macrophage innate immune response and promotes epithelial cell proliferation”。刘翠华课题组的硕士研究生强丽华、副研究员汪静为该文章的共同第一作者，刘翠华研究员为该文的通讯作者。该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委、北京市自然科学基金委和中国科学院的资助。
