随着年龄的增长，造血干细胞(造血干细胞产生血液和免疫细胞)中的某些基因突变最终可能导致癌症或使人们易患心血管疾病。
现在，来自麻省理工学院(MIT)和哈佛大学(Harvard)的布罗德研究所(Broad Institute of MIT)、麻省总医院(Massachusetts General Hospital)、波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的两组科学家各自发现了一组遗传基因变异，这些变异会增加人一生中HSCs中积累这些突变的风险。这些突变导致两种年龄相关的血液疾病之一:骨髓增生性肿瘤(MPNs)和克隆性不确定潜能造血(CHIP)。MPNs患者有太多成熟的红、白血细胞和血小板，这使他们容易患上白血病。芯片会影响近10%的70岁以上的人，增加患癌症和心脏病的风险，导致血液干细胞过量。
发表在《自然》(Nature)杂志上的两篇论文描述了这些发现，它们表明，某些遗传基因变异促进了造血干细胞的自我更新，可能导致造血干细胞库的扩大。随着时间的推移，这增加了血细胞积聚有害突变的风险，进而导致MPNs或芯片。
“令人兴奋的是，对于患有这两种疾病的患者，我们开始深入了解为什么会发生这些疾病，以及是什么增加了患者的患病风险。”我们希望这些发现可能最终建议的方法,我们可以减轻这种风险,“准会员Vijay Sankaran说Broad研究所,哈佛医学院儿科副教授,肿瘤学和血液学的临时首席在波士顿儿童医院和丹娜-法伯癌症研究所。
“如果你能预防的发病与年龄有关的突变发生之前,你可能会有好处一大堆的条件,从癌症到心血管疾病、“Pradeep Natarajan说,助理Broad研究所的成员,马萨诸塞州综合医院的预防心脏病学主管,和哈佛大学医学院的医学助理教授。
映射或然数风险
在过去的15年里，研究人员发现了与MPNs有关的体细胞突变——在人的一生中都会发生。但是MPN倾向于在家族中遗传，所以Sankaran想知道是否有任何种系突变——从父母遗传给孩子——会影响MPN的风险。
在一项新的研究中，Sankaran和他的同事——包括研究的共同第一作者Erik Bao、Satish Nandakumar和Xiaotian Liao——研究了2949例MPN病例和来自三个大组群的835554例对照组的数据。他们发现了17种会使人们面临MPN风险的基因变异，其中包括7种以前从未发现过的变异。许多变异出现在基因组中不编码蛋白质而是调节基因的部分区域。因此，研究人员进行了额外的实验，以确定变异的生物学后果。
Sankaran说:“当我们开始研究这些变异的作用时，我们很快发现它们都与血液干细胞有关。”“这真的给了我们机会去了解更多关于造血干细胞的生物学。”
研究小组发现，有风险变异的人，甚至在他们形成MPN之前，与没有变异的人相比，有更多的造血干细胞和更多的造血干细胞更替。在实验室中对分离的造血干细胞的研究中，研究人员进行了类似的观察——例如，带有一种风险变异的造血干细胞，在生长7天后产生了几乎三倍多的细胞。
Sankaran说:“我们不认为大多数这些风险变异实际上会使造血干细胞积累更多的突变。”“它们最有可能增加干细胞的总数，从而影响一个细胞最终获得JAK2 V617F这样的突变的可能性。”
但桑卡兰承认，这只是一种假设。他正在计划未来的研究，以更好地了解每个风险变异的确切功能，以及任何变异是否会增加造血干细胞的突变率。
目前，他说，了解新的风险基因——它解释了18.4%的MPN家族模式——可能有助于确定谁是MPN的最高风险。Sankaran希望这一发现有一天能够帮助人们降低这种风险。
干细胞生物学的研究
另一项新的研究集中在芯片上，它的特点是造血干细胞的积累，使人容易患血癌、心脏病和中风，使人的死亡风险增加40%。
CHIP研究的资深作者Natarajan说:“我们想了解芯片的诱发因素，理想情况下，是这种疾病的最终发病机制。”
Natarajan和该研究的第一作者Alexander Bick(目前在范德比尔特大学医学中心)，以及他们的合作者们将研究方向转向了97691人的基因和健康数据，这些数据已经通过美国国家卫生研究院的精准医疗跨组学项目收集。在这个队列中，59%的人是非欧洲血统，这一比例高于大多数队列。
研究人员在TOPMed数据库中识别了4229名携带芯片的人。通过比较这些人和对照组的基因组，他们发现基因组中有三个区域与CHIP相关，其中一个最近与该疾病有关。这种变异只出现在非洲血统的人身上，而且靠近一种名为TET2的基因。研究人员发现，这种变异降低了TET2蛋白质的水平。在采集的16名非裔美国人的血液中，他们有一个基因变异副本，TET2 mRNA水平低于正常水平。
当研究人员在实验室中从小鼠身上移除Tet2基因时，小鼠增强了造血干细胞的自我更新，从而产生更多的干细胞。同样，当研究小组在分离的人造血干细胞中抑制TET2的表达时，细胞集落生长得更快。
“我们不认为获得突变本身就足以引起芯片;很多人的一个细胞或几个细胞都发生了突变，而这些细胞从未变得更广泛。”“但是，当你有这样一种促进细胞生长的变异时，它会使带有突变的细胞更积极地扩张。此外，细胞周期的增加也可能促进芯片突变的获得。”
Natarajan说，需要进行后续工作来了解TET2对造血干细胞的确切影响，以及最终它是如何增加芯片风险的。
支持或然数研究提供部分由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所,霍华德休斯医学研究所医学研究奖学金,克劳迪娅·亚当斯巴尔项目创新的癌症研究,纽约干细胞基金会或然数研究基金会,白血病和淋巴瘤协会。
