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《FDA 批准Palynziq用于苯丙酮酸尿症》

  • 来源专题：重大新药创制—研发动态
  • 编译者： 杜慧
  • 发布时间：2019-06-28

  • 2018年5月24日，FDA批准了Biomarin公司的Palynziq，用于血液中苯丙氨酸浓度大于600μmol/L的苯丙酮尿症治疗。Pegvaliase是一种重组苯丙氨酸氨裂解酶的聚乙二醇修饰物，可将苯丙氨酸转化为氨和反式肉桂酸，因此可作为苯丙氨酸羟化酶的替代疗法。经过聚乙二醇修饰以后，半衰期延长，使用更加方便。苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常的常染色体遗传疾病，98%-99%的患者是由苯丙氨酸羟化酶缺乏所致，在美国的患病率为1/15000至1/10000。

  • 原文来源：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-pku-rare-and-serious-genetic-disease
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  • 《Synlogic合成益生菌治疗苯丙酮尿症》
    • 来源专题：生物科技领域知识集成服务
    • 编译者：陈方
    • 发布时间：2020-04-08
    • 美国Synlogic公司研究人员2018年8月13日在《自然-生物技术》期刊在线发表论文，介绍合成益生菌治疗苯丙酮尿症的最新进展，该研究已经进入临床试验阶段。 Phe是人体必需氨基酸，其积聚在血液和脑中，则是有毒的，苯丙氨酸羟化酶（PAH）是代谢Phe的肝酶，苯丙酮尿症（PKU）由编码PAH的基因缺陷引起。目前的PKU疾病管理涉及严格的饮食蛋白质限制，消耗无Phe蛋白质补充剂。目前唯一批准的药物Kuvan®，也不能消除对饮食管理的需要。基因疗法可以一劳永逸地解决问题，在DNA水平上替代患者的非功能性酶。但是，基因疗法尚未获得临床使用批准。 该研究通过修饰大肠杆菌，实现替代性分解苯丙氨酸。研究人员设计了两种分解代谢途径的大肠杆菌：第一种表达PAL（一种细胞溶质酶），第二种表达L-氨基酸脱氨酶（LAAD），它将Phe转化为苯丙酮酸（一种膜定位酶）。实验结果显示，两种途径均可降低Phe水平。 为了实现临床应用，首先，菌株需要在给药前和肠道内生存期间保持稳定，通过诱导才被激活Phe降解途径；其次，LAAD酶??在缺氧环境中表达才能具备活性；再者，菌株不应带来引起抗生素抗性的成分；最后，菌株需要将目标基因稳定地掺入基因组中。所有这些设计要求均在最终的大肠杆菌菌株SYNB1618中得以实现。 SYNB1618分别具有三个PAL和两个LAAD基因片段，以避免由于随机突变引起的潜在功能丧失。此外，SYNB1618包含了外源性二氨基庚二酸酯形成的细胞壁，以确保非治疗环境下的稳定。 研究者在小鼠和猴子身上检测最终菌株的效率，检测到了尿液中分泌的外源酶的降解产物，且没有发生任何副作用，注射菌株的PKU小鼠的苯丙氨酸血液水平降低了38％。 可见，SYNB1618有望作为Phe的调节剂，特别是在维持处方饮食方面有困难的PKU患者。Synlogic拥有丰富的治疗代谢紊乱的益生菌菌株组合Synthetic Biotics™。该研究表明开发用于治疗的微生物组是一个颇有前景的方向。
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  • 《2018年FDA批准的新药》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2018-12-26
    • 新药和生物制品的提供常常意味着为患者提供新的治疗方案，从而促进公众的健康保健，而FDA的药物评价和研究中心（FDA’s Center for Drug Evaluation and Research，CDER）在帮助推进新药开发方面发挥关键作用。每年，CDER都批准许多新药和生物制品，其中一些产品是创新的新产品，以前从未在临床实践中使用，而一些产品是与先前批准的产品相同或相关，这些药品将进入市场与已有的药物竞争。今年FDA共批准55个新药，创下历史新高。获批的55款新药涉及多个疾病领域，包含多款具有重大突破性的药物，如首款多肽受体放射性核素疗法：Lutathera；首个非阿片类戒断新药：Lucemyra；首个预防性偏头痛治疗药物：Aimovig；全球第三款PD-1单抗：Libtayo；FDA近20年来批准的第一种具有新作用机制的新型抗病毒流感药物：Xofluza等。 FDA批准药物简介： 1.Lutathera（lutetium Lu 177 dotatate） Lutathera用于治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），这也是放射性药物首次被FDA批准用于治疗GEP-NETs。 2. Biktarvy Biktarvy是一种三合一复方剂型，由HIV-1整合酶链转移抑制剂（INSTI）bictegravir（50mg）以及两种HIV-1核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）emtricitabine（200mg）和tenofovir alafenamide（25mg）组成。 3. Symdeko（tezacaftor+ ivacaftor） Symdeko用于治疗12岁及以上的囊性纤维化患者，是tezacaftor和ivacaftor的复合剂，也是Vertex获得FDA批准的第3种针对囊性纤维化根本病因的治疗药物。 4. Erleada（apalutamide） Erleada（apalutamide）属于第二代高选择性雄激素受体（AR）拮抗剂，与雄激素受体的亲和力是第一代AR拮抗剂的5倍以上，是FDA批准的首个治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的药物，也是首个凭借无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）的临床终点获批上市的肿瘤新药。 5. Trogarzo（ibalizumab-uiyk） Trogarzo (ibalizumab-uiyk)是一种静脉滴注的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，它与CD4+T细胞受体的第二个胞外区域结合，阻止HIV病毒入侵这些细胞，和PRO140类似都是一种“病毒侵入抑制剂”。 6.Ilumya（tildrakizumab） Ilumya（tildrakizumab）可以选择性结合IL-23的p19亚基，并抑制其与 IL-23 受体作用，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放，临床实验表明施用Ilumya100mg治疗银屑病能取得显着的临床改善。 7.Tavalisse（fostamatinib） Tavalisse(fostamatinib disodium hexahydrate)是一种口服的脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂，通过阻止血小板的破坏来应对疾病的潜在自身免疫原因，为成年慢性ITP患者提供了一个重要的新的治疗方案。 8. Crysvita（burosumab-twza） X连锁低磷酸血症（XLH）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是血液中磷酸盐水平低，导致软弱的骨骼（佝偻病）。CRYSVITA是一种治疗一岁以上X连锁低磷酸血症佝偻病患者的药物。 9.Akynzeo（fosnetupitant /palonosetron） Akynzeo是5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼（palonosetron）和NK-1受体拮抗剂fosnetupitant的复方静脉注射剂，用以预防癌症患者化疗出现的恶心和呕吐。 10.Lucemyra（lofexidine hydrochloride） Lucemyra是一款口服选择性α2-肾上腺素受体激动剂，可减少去甲肾上腺素（norepinephrine）的释放。去甲肾上腺素在自主神经系统中的作用被认为在阿片戒断的许多症状中起作用。FDA批准Lucemyra用于缓解成年人阿片类药物突然停药后出现的戒断症状。 11.Aimovig（erenumab-aooe） Aimovig是FDA批准的首个降钙素基因相关肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）抗体药物，用于预防成人偏头痛。 12. Lokelma（sodium zirconium cyclosilicate） Lokelma用于治疗罹患高钾血症（hyperkalaemia）的成人患者。 13. Doptelet（avatrombopag） Doptelet能模拟正常血小板生产的主要调节者TPO的作用，它可用于治疗血小板减少症。 14.Palynziq（pegvaliase-pqpz） Palynziq是一种聚乙二醇化的重组苯丙氨酸解氨酶，用来替代PKU患者缺乏的苯丙氨酸羟化酶（PAH）以分解Phe，从而治疗苯丙酮尿症。 15.Olumiant（baricitinib） Olumiant是一款每日一次的口服JAK抑制剂，能高效抑制JAK1、JAK2、以及TYK2，可用于治疗罹患中度至重度类风湿关节炎、却无法从TNF抑制剂治疗中受益的成人患者。 16. Moxidectin（moxidectin） Moxidectin是一种新型抗寄生虫药，由链霉菌发酵所得的单一成分的大环内酯类抗生素，用于12岁及以上患者的盘尾丝虫病（河盲症）治疗。 17. Epidiolex（cannabidiol） Epidiolex是一种含有从大麻中提取的纯化药物的药物，可辅助治疗Lennox-Gastaut综合征（LGS）以及Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）。 18. Zemdri（plazomicin） Zemdri（plazomicin）用于由某些肠杆菌科细菌感染引起的、治疗选择非常有限或无治疗选择的复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）成人患者。 19~20. Braftiovi+Mektovi Braftiovi（encorafenib）是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，而Mektovi（binimetinib）是一种口服小分子MEK抑制剂，可以靶向MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键酶。这两个药物均为Array BioPharma开发。 22.TPOXX（tecovirimat） TPOXX是治疗天花病的药物。天花是一种严重且高度传染性的病毒性疾病，可引起发烧、皮疹和深层皮肤疤痕，并可能发展为死亡。 23. Krintafel（tafenoquine） KrtTaFEL是一种用于防止疟原虫间日疟原虫引起的疟疾复发的药物，可用于16岁及以上已经接受药物治疗的间日疟原虫急性感染的患者。 24.Orilissa（elagolix sodium） Orilissa是一种口服GnRH拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。给药会对黄体生成素和卵泡刺激素产生剂量依赖性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度，最终达到控制疼痛的效果。可作为治疗中重度疼痛与子宫内膜异位症相关的药物，长时间服用有可能造成骨质疏松。 25. Omegaven（fish oil triglycerides） Omegaven是一种为患有肠外营养相关性胆汁淤积症（PNAC）的儿童患者提供卡路里和脂肪酸的药物。 26. Mulpleta（lusutrombopag） Mulpleta用于长期（慢性）肝病患者血小板计数低的患者 27. Poteligeo（mogamulizumab-kpkc） 蕈样肉芽肿（MF）或Sézary综合征（SS）一种罕见类型的癌症，称为皮肤T细胞淋巴瘤，形成于淋巴系统并影响皮肤。Poteligeo用于治疗无效或复发的蕈样肉芽肿（MF）或Sézary综合征（SS）成年人患者。 28. Onpattro（patisiran） 经甲状腺素介导的淀粉样变性是淀粉样蛋白质在体内器官和组织中异常沉积的疾病。淀粉样物质破坏了器官和组织的功能，而Onpattro是一种治疗成年遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性患者神经损伤的药物。 29. Annovera（segesterone acetate and ethinyl estradiol vaginal system） Annovera是一种由阴道环和两种激素组成的避孕药物系统，避孕效果能够持续一年。 30．Galafold（migalastat） Fabry病是一种罕见的遗传性疾病，由于称为α-半乳糖苷酶A(GLA)的酶活性降低，导致体内细胞(包括血管和肾脏)中形成称为GL-3(globotriaosylceramide，GL-3)的脂肪沉积。而Galafold可导致Fabry病的基因发生特定变化，从而产生治疗效果。 31.Diacomit（stiripentol） DraveT综合征是一种罕见且严重的癫痫，始于儿童早期，伴随难以控制癫痫发作和不同程度的发育障碍，Diacomit与clobazam一起使用可以治疗2岁或2岁以上的Dravet综合征患者的癫痫发作。 32．Oxervate（cenegermin-bkbj） 神经营养性角膜炎是一种罕见的角膜疾病（眼睛表面），因对角膜感觉神经的受损导致角膜感觉丧失和角膜伤口难以愈合。Oxervate用于治疗神经营养性角膜炎。 33.Takhzyro（lanadelumab） 遗传性血管水肿是一种罕见的、遗传的、有时甚至威胁生命的疾病，它反复发作（发作）身体各个部位的严重肿胀，包括胃、四肢、面部和喉咙。TaksZyro是一种用于预防12岁以上人群遗传性血管水肿的药物。 34.Xerava（eravacycline） 治疗成人腹腔感染。 35．Pifeltro（doravirine） Pifeltro是一种用于治疗以前没有服用过HIV-1药物的成人中人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的药物。 36.Lumoxiti（moxetumomab pasudotox-tdfk） 毛细胞白血病是一种罕见的、生长缓慢的血液癌症。因为当在显微镜下观察时，白血病细胞看起来“多毛”，所以这种疾病被称为毛状细胞白血病。Lumoxiti用于治疗难治性或复发性成人毛细胞白血病（HCL）。 37.Ajovy（fremanezumab-vfrm） Ajovy是一种人源化单克隆抗体，靶向结合降钙素相关基因肽(CGRP)配体并阻断其与受体的结合，是继安进和诺华Aimovig(erenumab)之后获批上市的第二款靶向CGRP的偏头痛药物。 38.Copiktra（duvelisib） Copiktra是一种用于治疗成人难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和滤泡性淋巴瘤（FL）的药物。 39. Emgality（galcanezumab-gnlm） 预防和治疗成人偏头痛。 40.Vizimpro（dacomitinib） Vizimpro是通过靶向细胞途径PD-1（在人体的免疫细胞和一些癌细胞上发现的蛋白质）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药物。它可作为扩散（转移）到身体其他部位并具有某些基因突变的癌症患者的首次治疗。 41.Libtayo（cemiplimab-rwlc） Libtayo是一种治疗皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的药物。它被批准用于已经扩散到全身（转移）或局部晚期癌症或不能进行放射或手术来治疗的癌症患者。 42.Seysara（sarecycline） 寻常痤疮是一种皮肤病，其特征是油性皮肤，黑头或白头，粉刺，疤痕，Seysara是一种用于治疗9岁以上患者中度至重度寻常痤疮的药物。 43.Nuzyra（omadacycline） Nuzyra是一种抗菌药物，用于治疗某些细菌引起的成人皮肤细菌感染。 44.Revcovi（elapegademase-lvlr） ADA-SCID是一种罕见的遗传性疾病，由腺苷脱氨酶（ADA）的缺乏引起。受ADA-SCID影响的患者免疫系统受到严重的损害，从而使他们对感染没有抵抗力。如果不及时治疗，病情可能会危及生命。Revcovi是用于治疗儿童和成人严重联合免疫缺陷（ADA-SCID）腺苷脱氨酶的药物。Revcovi代替ADA-SID患者缺失的ADA酶。 45.Tegsedi（inotersen） Tegsedi是一种治疗成人遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性导致神经损伤的药物。经甲状腺素介导的淀粉样变性是淀粉样蛋白的物质在体内器官和组织中异常沉积所造成的疾病，沉积的淀粉样物质破坏了器官和组织的功能。 46.Talzenna（talazoparib） talazoparib是一种聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。临床前研究表明，talazoparib高度有效，具有双重作用机制，可通过阻断PARP美活性以及将PARP捕获在DNA损伤位点上来诱导肿瘤细胞死亡。Talzenna被批准用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突变（gBRCAm）、HER2隐形局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。 47．Xofluza（baloxavir marboxil） 一种治疗12岁及以上有流感症状不超过48小时的人的流感（流感）的药物。 48. Lorbrena（lorlatinib） Lorbrena是一种用于治疗异常间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因引起非小细胞肺癌（NSCLC）的药物。 49.Yupelri（revefenacin） Yupelri一种用于成人慢性阻塞性肺病（COPD）维持治疗的药物。 50．Aemcolo（rifamycin） Aemcolo是一种治疗由非侵袭型大肠杆菌引起成人旅行者腹泻的药物。 51.Gamifant（emapalumab-lzsg） Gamifant是干扰素γ抗体，用于治疗原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）的患者，这些患者有复发/难治性疾病，在接受常规HLH疗法后疾病继续恶化，或对常规疗法不耐受。Gamifant是FDA批准的首例针对HLH的疗法，这代表着治疗原发性HLH领域24年来的首个重大突破。 52.Daurismo（glasdegib） FDA批准Daurismo (glasdegib)片剂与低剂量阿糖胞苷(LDAC)联用，治疗新确诊的75岁以上或因慢性健康问题和疾病无法使用高强度化疗的急性髓系细胞白血病患者，能明显延长AML患者的生存期。对111例初诊为AML的成年患者进行Daurismo联合LDAC或单独LDAC治疗的随机临床试验，结果显示Daurimo加LDAC组OS中位数为8.3个月，而单纯LDAC组OS中位数为4.3个月。 53.Vitrakvi（larotrectinib） 编码TRK蛋白的NTRK基因可以异常地与其他基因融合，从而产生支持肿瘤生长的生长信号。 Vitrakvi用于治疗具有NTRK基因融合或转移后的的成人和儿童实体瘤患者。 54.Firdapse（amifampridine） 美国食品和药物管理局今天批准了菲达普斯（阿米法普利）片剂治疗成人兰伯特-伊顿肌无力综合征（LEMS）。LEMS是一种罕见的自身免疫性疾病，它影响患者的神经和肌肉的连接，并导致患者产生虚弱和其他症状。临床试验中最常见的副作用是烧灼或刺痛(感觉异常)、上呼吸道感染、腹痛、恶心、腹泻、头痛、肝酶升高、背痛、高血压和肌肉痉挛。癫痫发作在没有癫痫发作史的患者中已被观察到。如果患者有皮疹、荨麻疹、瘙痒、发烧、肿胀或呼吸困难等过敏反应的迹象，应立即通知其卫生保健提供者。 55.Xospata（gilteritinib） AML是一种进展迅速的癌症，它排挤出骨髓和血液中的正常细胞，导致正常血细胞数量少和对输血的持续需要，约25~30%的AML患者存在FLT3基因突变。Xospata(gilteritinib) Xospata靶向FLT3突变基因，是首个被批准的单独用于治疗具有FLT3突变、复发或对初始治疗无反应的AML患者的药物。
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