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《微生物所王军研究团队合作利用人工智能从肠道宏基因组中高效挖掘抗癌肽》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-09-14

  • 　近日，中国科学院微生物研究所王军研究团队和中国科学院动物研究所宋默识研究团队合作在Advanced Science上发表题为“Efficient Mining of Anticancer Peptides from Gut Metagenome”的封面文章。该研究利用抗菌肽（Antimicrobial peptides, AMPs）和抗癌肽（Anticancer peptides, ACPs）之间的重叠特征，结合成熟的AMP预测方法（Ma et al., Nature Biotechnology, 2022）与宏基因组挖掘技术，有效地从肠道微生物组中挖掘新的ACPs。

    　　肠道微生物在调节宿主健康和疾病方面发挥着关键作用。早在1900年前后，纽约医生Willam Coley发现注射一些细菌可以使肿瘤缩小甚至消失，他假定这种效果是尚不明确的细菌毒素引起的，称之为Coley’s toxin。此外，一些研究发现肿瘤内天然存在的细菌产生的多肽具有显著调节免疫微环境和抑制肿瘤的能力。然而，由于该类研究对实验方法的严重依赖，使得ACPs的发现受到了一定的限制。

    　　本研究利用AMP和ACP之间大量的重叠特征，基于AMP预测方法，从1279条AMPs中成功识别出1033条 ACPs，并通过对结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）患者队列的宏基因组数据分析，鉴定出40种与癌症表型相关的ACPs。研究表明，有39种ACPs对至少一种癌细胞系具有抑制作用。其中，效果最强的2个ACPs显著抑制小鼠结直肠癌皮下移植瘤的生长，且在100mg/kg体重的高剂量使用中没有表现出对小鼠的急毒性。因此，本研究利用新的方法再次发现了Coley's toxin，为肿瘤治疗提供了大量的新药物前体。

    　中国科学院微生物研究所博士研究生马越、硕士研究生刘小林、内蒙古科技大学包头师范学院联合培养学生张旋和博士研究生于莹为该论文的共同第一作者，中国科学院微生物研究所王军研究员和中国科学院动物研究所宋默识研究员为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、北京市自然科学基金等项目的资助。

    　　原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202300107

  • 原文来源：http://www.im.cas.cn/xwzx2018/kyjz/202309/t20230913_6879088.html
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相关报告

  • 《Nature子刊：深度挖掘人类肠道宏基因组的古菌病毒》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-01-03
    • 人类微生物组的组成和功能与宿主的健康密切相关。除了细菌外，肠道微生物群中的非细菌成员（古菌、真菌和病毒）也在微生物群落的动态演替以及人类的生理、免疫、疾病等方面发挥着重要作用。   古菌是人体的共生微生物之一，它们曾在肠道，口腔和皮肤等部位被检测到，与人类疾病密切相关。与细菌相比，古菌在人体内的丰度相对较低，而且大多不可培养，因此与人类相关的古菌经常被忽视。病毒控制着微生物群落的组成和代谢，侵染古菌的病毒在基因组序列和病毒粒子结构方面具有很高的多样性。迄今为止，只有少数研究报道人类肠道内存在古菌病毒，因此，与人类相关的古菌病毒仍然神秘。随着下一代测序技术的发展以及海量数据的产生，基于宏基因组学的方法有助于我们对人类的古菌组和古菌病毒组进行广泛的研究。   2022年12月29日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所马迎飞团队在Nature Communications 期刊发表了题为：Metagenomic analysis reveals unexplored diversity of archaeal virome in the human gut 的研究论文。   该研究首次对来自人类肠道宏基因组的古菌病毒进行了深入挖掘及全面分析，揭示了人类肠道中古菌病毒组的多样性，为人类肠道古菌病毒组的研究提供了前所未有的一瞥。 人类肠道古菌病毒组的多样性   研究表明约有90%古菌基因组包含CRISPR结构， 因此CRISPR spacer-protospacer的匹配分析适用于古菌病毒序列的识别。为了对人类肠道中的古菌病毒进行全面搜索，团队首先构建了人类肠道相关古菌spacer序列数据库（HGASDB, Human Gut Associated Archaeal Spacer Database），并基于HGASDB和古菌病毒的特征基因构建了一套肠道古菌病毒的鉴定方法，从收集的2271个肠道宏基因组样品中及6个公开的病毒数据库中共鉴定出了1279种古菌病毒，构成人类肠道古菌病毒组数据库（HGAVD）（图1a）。随后，团队对鉴定出的病毒代表序列进行质量评估，大多数 （67%）病毒contigs的质量无法得到评估。与此同时，团队基于对病毒序列的网络分析以及病毒蛋白序列的注释信息，对HGAVD中的病毒序列进行了分类学的分析，其中大部分序列（68.4%）无法被分类到任何已知的病毒类别，这些分析表明人类肠道中依然存在大量未知的古菌病毒。此外，团队还将HGAVD中的病毒与公共的肠道病毒数据库进行了比较（图1d），发现来自HGAVD的大多数病毒（n=1097；86%）均无法与公共数据库中的病毒聚类到一起，这表明HGAVD对肠道古菌病毒组具有良好的代表作用。综上所述，HGAVD极大地扩展了人类肠道中古菌病毒多样性。 古菌病毒广泛分布于人类肠道中 为了了解肠道古菌病毒在全球人群中的分布情况，团队对1279条古菌病毒contigs在人类肠道样品中的丰度情况进行了估计，主坐标分析（PCoA）和Anosim分析的结果显示：肠道古菌病毒群落的组成在不同性别（ANOSIM，r=0.004，p=0.306）和不同BMI指数（ANOSIM，r=0.006，p=0.201）的人群中并无显著性差异。然而，当以国家作为界限分析时，我们观察到这些古菌病毒在各地表现出不同的多样性(图2a)。 团队进一步调查了这些古菌病毒在所有肠道样品中的检出率，共有7种古菌病毒在人群中的检出率10%，虽然这些病毒被归类到了7个不同的病毒簇（VCs）中，但它们的宿主均为Methanobrevibacter_A smithii（M. smithii）。就地理分布而言，这些古菌病毒在非洲人群中的检出率较低，但在亚洲、欧洲和美洲人群中则具有相对较高检出率 (图2b)。在人类肠道中检出率高于1%的古菌病毒共有712种，病毒序列IMG丨UGV-GENOME-0271153在人群中具有最高检出率（72.2%），该序列长度为40.51kb，被评估为中等质量的基因组，侵染M. smithii古菌。该病毒基因组编码46个基因，其中8个基因被预测为有尾病毒的功能基因（图2c）。此外，团队从人类肠道样品中共鉴定出13种smacoviruses，它们的长度分布在2.0-2.5kbp之间。这些病毒与古菌基因组上7个不同spacer序列相匹配，其宿主为Methanomassiliicoccus intestinalis或Methanomassiliicoccus_A intestinalis古菌。与亚洲和美洲人群相比，smacovirus在非洲和欧洲人群中具有更高检出率（图2d）。 M. smithii古菌的病毒在人类肠道古菌组中占主导地位 病毒能够以多种方式影响生态系统及微生物进化，例如部分噬菌体能够通过裂解宿主细胞改变微生物的群落结构和生态功能；一些噬菌体能够劫持其宿主的代谢机制，改变宿主细胞代谢产物浓度；噬菌体也可以作为宿主之间水平基因转移的载体，因此，对于病毒宿主的预测以及病毒与宿主相互作用的研究也是理解病毒的关键步骤。为此，我们通过CRISPR spacer序列建立古菌与其病毒序列间的匹配关系，推断出每种古菌病毒的可能宿主。不出所料，大多数（n=1217，95.2%）古菌病毒的宿主都是甲烷短杆菌（Methanobrevibacteria_A），它也是古菌中的优势属（图3a）。然后，我们通过统计每个古菌属对应的VC数量来衡量病毒的多样性，其中，47个VCs只侵染M. smithii古菌，17个VCs只侵染M. smithii_A古菌，但有13个VCs与这两种古菌均有关联，反映了古菌病毒能够跨种侵染宿主的特性。为了对古菌的跨宿主侵染情况进行更加详细的研究，团队构建了宿主与病毒关系网络（图3c），发现大约三分之一的肠道古菌病毒都具有广泛的宿主范围，并不局限于单一物种，这些分析为人类肠道微生物群中古菌病毒介导的基因流动网络提供了全面参考。 此外，侵染M. smithii的病毒是人类肠道古菌病毒的一个主要分支，为了进一步探索有尾古菌病毒的多样性，团队以末端酶大亚基（Terl，Large Subunit Terminase）作为标记构建M. smithii古菌病毒的系统发育树，以此来估计这些病毒的多样性（图3d）。以上基于Terl蛋白的系统发育分析扩展了M. smithii古菌病毒的多样性，并定义了新的谱系。 古菌病毒基因组编码广泛的蛋白功能 虽然人类肠道中古菌的功能蛋白已被广泛研究，但是对于肠道内古菌病毒蛋白的理解却十分有限。为此，团队从1279条古菌病毒代表序列上共预测出了97208个编码蛋白的基因，分别仅有 10.8%和 17.4% 的基因能够与pVOG数据库及PHROG数据库中的基因相匹配，表明人们目前对人类肠道古菌病毒的潜在功能知之甚少（图4a）。 在所有鉴定出的肠道古菌病毒中，M. smithii古菌病毒的蛋白功能最为多样，共包含了1034种不同功能的蛋白（只考虑了被指定生物功能的蛋白），其中包括一些病毒特有的功能蛋白，例如与结构、包装、裂解、DNA结合/调控和复制相关的蛋白，但其他一些古菌病毒则缺乏这些病毒特有的功能蛋白（图4b）。此外，团队还对36条完整古菌病毒代表序列的基因组进行了研究（图4c），其中23条序列携带PeiW（pseudomurein endoisopeptidase）基因，揭示了该基因对于病毒侵染产甲烷古菌的重要性。此外对33种有尾病毒基因组的分析结果表明，与人类肠道中的细菌病毒类似，温和古菌病毒在人类肠道古菌病毒中占据主体地位。 在这项研究中，研究团队对人类肠道中的古菌病毒进行了全面的宏基因组数据挖掘，本研究结果将为深入了解人体肠道内古菌病毒的多样性和蛋白功能提供前所未有的见解，以供人们更好地了解人类肠道生态系统。
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  • 《Nature Communications｜微生物所王军研究组结合三代测序合作解析肠道菌群结构变异和功能》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-06-12
    • 近十年来，肠道微生物组已成为生命科学研究领域的热点，但目前大部分研究都集中在使用二代测序技术进行物种和功能的解析，宏基因组的拼接质量不高并且很难实现菌株水平的功能差异分析。 有鉴于此，中国科学院微生物研究所王军课题组和动物研究所宋默识课题组合作，建立了ONT三代测序和Illumina二代测序数据混合组装和后续分析流程。在mock community上的验证表明，三代和二代测序数据的混合组装从完整度、准确程度以及编码密度方面均比单纯二代或者三代测序组装更有优势。 该研究基于三代ONT序列，提高了宏基因组装的质量、SV的发现能力，发现了大量包括插入突变和基因倒位在内的结构变异对于菌株水平上基因功能的影响，以及噬菌体、CRISPR-spacer等系统的深度挖掘。这项研究是课题组利用三代Nanopore测序技术解析肠道病毒组（Cao et al., Medicine in Microecology, 2020, 4:100012; Cao et al. Gut Microbes, 2021, 13），近期发表的真菌组分析方法（Lu et al, Molecular Ecology, doi:10.1111/mec.16534）和靶向RNA检测病原微生物（Zhao et al., Advanced Science, 2021, 8, 2102593）之后，在利用三代Nanopore测序技术探索肠道微生物研究领域的新进展。这一发现，对未来更精细的精准医学领域的发展提供了理论启发。 中国科学院微生物研究所王军研究员、中国科学院动物研究所宋默识研究员为本文的共同通讯作者。中国微生物研究所助理研究员陈亮、赵娜、博士生曹佳宝、硕士研究生刘小林、助理研究员徐嘉悦为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、中国科学院战略性先导科技专项、北京市自然科学基金项目等多项资金的资助。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30857-9
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