《中科大《PNAS》获长非编码RNA调控肿瘤耐药新发现》

  • 来源专题:生物安全网络监测与评估
  • 编译者: yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间:2018-12-01
  • 吴缅研究组发现,在肿瘤组织中高表达的lncRNA OVAAL在肿瘤细胞产生耐药的过程中发挥了重要功能。   11月26日,中国科学技术大学生命科学与医学部、中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室和合肥微尺度物质科学国家研究中心教授吴缅研究组与澳大利亚纽卡斯尔大学研究员金雷合作,在国际学术期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)上在线发表题为Dual functions for OVAAL in initiation of RAF/MEK/ERK prosurvival signals and evasion of p27-mediated cellular senescence 的研究论文。癌症的发病率在世界范围内逐年递增,世界卫生组织的调查显示,近六分之一的死亡是由癌症所造成。在我国,癌症的死亡率已经超过心血管疾病,成为全民健康的一大威胁。由于癌细胞具有高转移和耐药性等特点,导致对于癌症的治疗仍然缺乏有效的手段。长非编码RNA(long noncoding RNA)作为生命科学领域研究的热点分子,其在调节细胞代谢、衰老及凋亡等生物学功能中发挥了重要作用。但是,关于lncRNA介导肿瘤耐药方面的研究鲜有报道。吴缅研究组发现,在肿瘤组织中高表达的lncRNA OVAAL在肿瘤细胞产生耐药的过程中发挥了重要功能。一方面,OVAAL与STK3及Raf-1形成三元复合物,以此激活ERK通路,从而促进了c-Myc介导的细胞增殖和Mcl-1介导的抗凋亡的功能。另一方面,OVAAL通过与p27 mRNA竞争性地结合PTBP1,抑制了p27的表达,从而规避了肿瘤细胞的衰老。人为干预使OVAAL表达降低,会使肿瘤细胞对于多种抗肿瘤药物的耐药性降低,小鼠移植瘤的生长被抑制,并且会促进肿瘤细胞衰老。这就提示OVAAL具有促癌效应,有可能成为克服癌症耐药性的一个潜在靶位。吴缅和金雷是论文的共同通讯作者,吴缅研究组博士研究生桑奔和纽卡斯尔大学的张媛媛为论文的共同第一作者。该研究得到基金委、科技部和中国科学院的基金资助。

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    •   7月1日,中国科学技术大学生命科学学院教授梅一德研究组在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上在线发表题为Long noncoding RNA EMS connects c-Myc to cell cycle control and tumorigenesis 的研究论文。   c-Myc作为促癌蛋白的重要性体现于其在超过一半的人类肿瘤中呈现高表达的状态,因此c-Myc的异常高表达被认为是肿瘤的一个重要分子标志。围绕c-Myc促进肿瘤形成机制的相关研究也一直是癌症生物学研究领域的重要方向。长链非编码RNA作为一类非编码RNA分子,在X染色体失活和细胞代谢等生物学过程中起着重要的调控作用,然而关于长链非编码RNA是否能够介导c-Myc的促癌功能并不是很清楚。   梅一德研究组通过数据库分析和实验验证,鉴定了一个新的在多种类型肿瘤包括肺癌、乳腺癌和肠癌中异常高表达、且具有促癌功能的长链非编码RNA,并将其命名为EMS(E2F1 mRNA stabilizing factor)。EMS作为c-Myc的直接转录靶标,能够介导c-Myc通过控制细胞周期运转促进肿瘤形成的作用。在分子机制层面,EMS通过与RNA结合蛋白RALY相互作用,从而稳定细胞周期关键调控因子E2F1的mRNA并增强其蛋白表达水平,最终促进G1/S细胞周期运转以及肿瘤细胞的快速增殖。该研究阐明了EMS这一长链非编码RNA能够作为信使分子传递c-Myc的促癌信号,为深入理解c-Myc促进肿瘤形成的分子基础提供了新的视角,并暗示EMS可能作为肿瘤治疗的一个新的潜在靶标。   博士研究生王晨峰和杨洋是该论文的共同第一作者。该研究工作得到生命科学学院教授单革研究组以及附属第一医院教授马筱玲和博士吴显宁的大力帮助。该项研究在国家自然科学基金委、科技部和中央高校基本科研业务费的资助下完成。
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    • 12月4日,中国科学技术大学教授吴缅研究组的研究成果,以LAST, a c-Myc-inducible long noncoding RNA, cooperates with CNBP to promote CCND1 mRNA stability in human cells为题,在线发表在eLife上。 细胞生长依赖于精确的细胞周期调控,一旦该体系中的某一环节出现问题,就有可能导致肿瘤的发生。细胞一旦通过G1/S检查点,只能进行分裂,G1/S期的转换点是细胞周期进程中的重要检查点。Cyclin D1/CDK4复合物对细胞周期G1/S期的调控具有促进作用。Cyclin D1/CCND1在基因表达的各个层次上的调控机制已有所报道,但细胞中广泛存在的非编码RNA,尤其是长非编码RNA是如何调控Cyclin D1/CCND1的表达鲜有报道。 吴缅研究组发现一条受c-Myc转录激活的被命名为LAST(LncRNA-Assisted Stabilization of Transcript)的长非编码RNA,它可以引导RNA结合蛋白CNBP,共同结合在CCND1 mRNA的5’UTR区域,从而稳定CCND1 mRNA,导致Cyclin D1蛋白量的增加,促进细胞周期更加快速运转和肿瘤的发生。此外,该研究发现LAST/CNBP可以通过相似的机制来调节其他一系列mRNA的稳定性。该研究首次阐明了长非编码RNA调控CCND1 mRNA稳定性的机制,并证明了LAST是促癌的非编码RNA因子,为相关癌症的诊断治疗提供了潜在的靶位。 研究工作得到了国家自然科学基金委员会、科技部和中国科学院的资助。