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《以毒攻毒清除潜伏的HIV病毒库》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2017-12-19

  • 在一项新的研究中，来自渥太华大学和渥太华医院的研究人员发现马拉巴病毒（Maraba virus, MG1）能够靶向摧毁标准的抗逆转录病毒药物不能够摧毁的HIV感染细胞。如果这种方法能够应用于人体中的话，那么它可能有助于治愈HIV感染。相关研究结果于2017年12月8日在线发表在Journal of Infectious Diseases期刊上，论文标题为“The oncolytic virus, MG1, targets and eliminates latently HIV-1-infected cells: implications for an HIV cure”。

    尽管每天服用药物让血液中的HIV保持在较低的水平，但是当前还没有办法将HIV潜伏感染的细胞（即HIV病毒库）从体内完全清除。如果HIV感染者停止服用抗逆转录病毒药物，那么这些潜伏的HIV就会迅速反弹。

    这些HIV潜伏感染的细胞是很难靶向清除的，这是因为无法将它们与正常细胞区分开来。渥太华医院资深科学家、渥太华大学教授Jonathan Angel博士和他的团队尝试着利用MG1病毒鉴定出这些HIV潜伏感染的细胞。这种病毒攻击干扰素通路存在缺陷的癌细胞，从而使得这些癌细胞更容易遭受病毒入侵。Angel博士和他的团队之前已发现HIV潜伏感染的细胞在这个通路上也存在缺陷。

    Angel博士说，“我们认为鉴于HIV潜伏感染的细胞与癌细胞具有相似的特征，这种病毒也会侵入和破坏它们。事实证实我们的看法是对的。”

    这些研究人员利用多种HIV潜伏感染的细胞的实验室模型，发现MG1病毒靶向清除这些感染上HIV的细胞，同时不让健康的细胞受到伤害。

    不过在HIV感染者中，大多数HIV潜伏感染的细胞存在于淋巴结和其他的器官中，仅少量存在于血液中。当这些研究人员将MG1病毒添加到从HIV阳性患者提取出的相关血细胞样品中时，这种样品中的HIV DNA水平下降了。这表明这些遭受HIV感染的细胞被清除了。

    Angel博士说，“我们知道MG1病毒靶向杀死HIV潜伏感染的细胞，但是我们并不知道它是如何做到这一点的。我们认为这种病毒能够靶向这些细胞是因为它们中的干扰素通路存在缺陷，但是我们需要开展更多的研究来加以验证。”

    这些研究人员的下一步就是在HIV感染动物模型中测试这种病毒，或者一旦获得资助和批准，就直接开展临床试验。

  • 原文来源：http://news.bioon.com/article/6714652.html
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相关报告

  • 《利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2017-12-26
    • 根据一项新的研究，一类已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库（即HIV病毒库）。 当培养来自HIV感染者的免疫细胞时，研究人员发现抗炎药物托法替尼（tofacitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib）可阻断被感染的细胞产生HIV，从而将这种病毒传播给邻近的细胞，并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。 论文共同通信作者、美国凯斯西储大学医学院病理学教授Rafick-Pierre Sékaly博士说，“治愈HIV感染的主要障碍之一就是HIV病毒库。有非常少量的免疫细胞让这种病毒整合到它们的基因组中。这些免疫细胞完全不被免疫系统检测到，这是因为HIV处于潜伏状态。但是一旦你停止治疗，那么这种病毒就会重新激活。我们的研究结果表明如果利用Jak抑制剂处理这些免疫细胞，那么你就能够清除这些HIV病毒库。” 这项新的研究涉及37名HIV感染者，不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。 Jak抑制剂阻断在某些疾病（包括类风湿性关节炎等自身免疫疾病）中受到异常调节的至关重要的促炎性细胞因子。在阻断这些促炎性细胞因子中，Jack抑制剂将炎性状态恢复到未患上炎性疾病的人体中观察到的“正常”水平。 在这项新的研究中，Jak抑制剂的一种关键的安全特征是它们不是一种全身性免疫抑制剂，而是一种免疫调节剂。Sékaly说，“我们的结果展示了Jak抑制剂如何不会阻止HIV病毒库中的免疫细胞对新的感染作出反应。” 这些研究人员证实Jak抑制剂并不阻断对HIV产生的功能性免疫反应，或者说正常的免疫细胞功能。这种作用机制是独特的，这是因为这些Jak抑制剂对被HIV感染的免疫细胞具有明显的特异性，不同于用于移植的全身性免疫抑制试剂，后者会抑制全身的免疫反应，从而导致功能性免疫力下降。 鉴于Jak在被HIV感染的免疫细胞中是过度活跃的，Jak抑制剂能够特异性地靶向这些免疫细胞中的炎性细胞因子，从而阻止这些炎性细胞因子活化这些被感染的免疫细胞和传播HIV到附近的细胞中。HIV需要免疫细胞活化才能够高效地复制。利用Jak抑制剂阻断被HIV感染的免疫细胞中至关重要的炎性细胞因子，从而创造了一种让这种病毒不能够复制的环境，这是因为它不能够正确地激活免疫细胞。这种独特的作用机制允许Jak抑制剂阻断被感染的免疫细胞中的病毒复制，降低作为HIV病毒库的免疫细胞（Bcl-2等关键的标志物下调表达）的寿命，而且阻断这种病毒库扩大。 Gavegnano说，“我们正在严格地评估Jak抑制剂对阻止细胞培养物、动物模型和人体中的HIV根除的关键事件的影响。我们也在仔细地监控它们的安全性，从各个角度评估它们是比较重要的，以确保我们提供一种安全有效的疗法。迄今为止，我们的数据为仔细地探究Jak抑制剂治疗HIV适应症提供了理由。我们期待理解阻断被HIV感染的免疫细胞中的残余炎症如何能够影响治愈HIV感染的最终目标。”
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  • 《eLife：有史以来深入分析HIV感染者体内的潜伏病毒库》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-10-10
    • 潜伏病毒库（latent reservoir）是HIV病毒抵抗治疗的最后堡垒。但它很难被摧毁，这是因为它是看不见的：潜伏病毒库中的细胞携带着休眠的HIV，因此它们的表面没有任何病毒蛋白，这就不会泄露它们的身份。 因此，科学家们一直在努力了解HIV感染者体内的潜伏病毒库是什么样子的。如果没有这方面的知识，他们几乎没有希望利用能够消除或减少潜伏病毒库的疗法来靶向这种潜伏病毒库，这样人们就永远摆脱HIV感染。 为了找到潜伏病毒库细胞，科学家们必须通过激活从感染者身上收集的细胞来重新唤醒这种病毒。一旦被唤醒，这种病毒就会在宿主细胞的表面上产生起着标志物作用的蛋白，这就给人们提供了寻找和研究这些细胞的把柄。然而，重新激活这种病毒的过程本身就会导致细胞生物学的变化，而这些变化会掩盖它们原本的身份。所以，构成潜伏病毒库的细胞--也被称为潜伏感染细胞--的真实身份一直难以捉摸。 为了克服这个问题，在一项新的研究中，美国格拉斯通研究所研究员Nadia Roan博士利用她之前开发的一种方法，将重新激活的潜伏病毒库细胞回溯到它们最初的潜伏状态。通过这种方法，Roan和她的团队绘制出了8名HIV感染者的潜伏病毒库细胞图谱。相关研究结果于2020年9月29日发表在eLife期刊上，论文标题为“Phenotypic analysis of the unstimulated in vivo HIV CD4 T cell reservoir”。 Roan说，“我们的研究结果挑战了之前对潜伏病毒库构成作出的一些假设。此外，我们详细的潜伏病毒库细胞图谱将使得我们更容易在感染者中找到这些细胞，这将从根本上改变对潜伏病毒库的研究方式。” 疯狂的方法 以前的研究已表明，潜伏病毒库主要由记忆T细胞组成，这些记忆T细胞是免疫系统中保留过去感染记忆的一个细胞亚群。这些细胞可以在体内长期处于静止状态，等待以前遇到的病毒的再次感染来唤醒它们。这使得它们成为HIV的完美藏身之地。 但是记忆T细胞有很多类型，科学家们普遍认为，潜伏病毒库是由记忆T细胞的随机分配形成的，而非一个特定的细胞亚群。Roan说，“如果是这样，将靶向潜伏感染细胞作为一种治愈策略将会变得更加困难。” 以前对潜伏病毒库的大多数研究都只依赖于对细胞表面上少数蛋白的检查。然而，采用Roan开发的这种方法，她的团队可以同时跟踪近40种蛋白，这大大增加了他们区分甚至是密切相关的细胞的能力。这些研究人员还可以比较重新激活前后的细胞群体，从而将每个重新激活的细胞与激活前最相似的细胞进行匹配，就像回到过去一样。 Roan说，“这有点像在细胞上实现面部识别技术。你可以把它想象成拥有一张50多岁的人的照片，并试图在他们的高中毕业纪念册中识别他们。虽然每个人的长相会随着年龄的增长而改变，但你通常仍可以通过寻找他们的特征组合来识别他们。同样，潜伏感染细胞在被重新激活时也会发生变化，但它们仍然保留了一些原有的身份，我们可以通过同时追踪40种蛋白来捕捉。” Roan团队对从8个接受抗逆转录病毒治疗的人身上收集的数百万个细胞进行了这种分析。这些细胞来自供者的血液和肠道，后者被认为是接受这种治疗的个体中HIV持续存在的主要部位。他们还从一名供者的淋巴结中获得了细胞。 论文共同第一作者、Roan实验室高级研究助理Jason Neidleman说，“潜伏病毒库细胞驻留在血液中，但也会驻留在身体的各种组织中。我们想知道血液中的潜伏病毒库细胞与其他部位的细胞相比有何区别。” Roan团队首先根据这些称为CD4+ T细胞（HIV可以感染的T细胞类型）的细胞所含的40种蛋白的分类，建立了每名受感染的供者体内的细胞图谱。然后，他们将来自每个感染者的每个重新激活的细胞与激活前相应的细胞图谱进行映射，从这种细胞图谱中找到最相似的细胞。这个最相似的细胞被认为代表了潜伏感染细胞从潜伏状态中重新激活之前的原始状态。 论文共同第一作者、格拉斯通研究所研究员Xiaoyu Luo博士说，“有些出乎我们的意料之外的是，我们发现血液潜伏病毒库并不是随机分布在记忆T细胞中的。相反，血液样本中的潜伏病毒库细胞映射到激活前的细胞图谱中的几个不同区域。更重要的是，来自不同供者的潜伏病毒库细胞相互映射在附近，这表明它们具有共同的特征。” 当比较血液、淋巴结和肠道样本时，Roan团队还发现了血液潜伏感染细胞和组织潜伏感染细胞之间的重要差异，但也发现了一些相同的标志物，特别是肠道细胞和淋巴结细胞之间。 Roan说，“不同人和组织类型之间存在的共同特征让我们看到了希望：有朝一日我们可以设计出同时靶向大部分潜伏病毒库细胞并对许多感染者有效的疗法。” 对潜伏病毒库的更深入了解 就目前而言，Roan团队热衷于利用他们的发现来了解更多关于潜伏病毒库的信息。Roan说，“其中一个困扰这一领域的问题是，大多数潜伏病毒库细胞都携带着HIV基因组的缺陷版本。这些细胞并不构成最具有临床意义的HIV病毒库，因为即使在它们被重新激活后，它们也不会产生传染性病毒。” 这种情况使得人们很难聚焦于真正重要的潜伏病毒库细胞--那些具有能够复制和感染的病毒基因组的细胞---它们可能只占潜伏病毒库细胞群体的1%。 然而，Roan和她的团队发现，当他们使用他们确定的共同标志物从供者样本中提取细胞时，他们可以获得超过50％的潜伏病毒库细胞含有完整的病毒基因组的细胞群体。 Roan说，“这些结果表明，完整的和有缺陷的HIV病毒被保存在不同的细胞亚群中。而且如今我们可以更容易地识别能够产生传染性病毒的潜伏病毒库细胞，我们可以开始阐明这些细胞是如何在受感染的个体中长期存在的。” 传染性的潜伏病毒库细胞存在的另一个问题是，它们一开始就非常罕见---也许只有百万分之一的CD4 T细胞---这使得获得足够的具有复制能力的潜伏病毒库细胞来进行实验变得更加困难。Roan团队发现的这些标志物物可以缓解这一问题，它允许人们将供者样本中的传染性潜伏病毒库细胞的比例提高100倍甚至更多。 Roan说，“通过将我们获得传染性潜伏病毒库细胞的机会增加这么多，我们有可能开展各种以前不可能开展的实验，这可能会大大完善我们对潜伏病毒库细胞的理解。特别是，这可能允许发现未预料到的--甚至可能是独特的---潜伏病毒库细胞标志物，这可能会加快设计新的治疗方法来根除HIV。”
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