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《DNA技术是抗HIV抗体的新策略》

  • 来源专题：生物安全网络监测与评估
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2019-11-12

  • Wistar研究所的科学家应用了基于合成DNA的技术来驱动小动物和大动物模型中体内广泛产生中和性的抗HIV抗体，为简单有效的下一代HIV预防和治疗方法提供了概念验证。这些结果在线发表在《临床研究杂志》上。

    尽管抗逆转录病毒疗法取得了非凡的进步，但仍需要新的预防和治疗方法以消除HIV感染。研究人员从受感染的个体中分离出许多非常有效的单克隆抗体，这些抗体可以中和各种各样的HIV毒株。这样的单克隆抗体可以作为被动免疫疗法生产和施用，并且代表了目前在早期临床研究中有希望的方法。

    然而，重组单克隆抗体的广泛使用仍然受到与它们的表达半衰期，支持所需高剂量的生产成本，温度稳定性，制剂问题以及抗体组合的生产限制等因素有关的限制。

    首席研究员，执行副总裁兼董事David B. Weiner博士说：“我们开发了DMAb平台，以允许通过合成DNA直接体内产生抗体，而合成DNA的目的是向人体提供制造所需抗体的指导。”疫苗与免疫治疗中心和WW Wistar史密斯慈善信托基金会癌症研究教授。 “根据我们的早期数据，我们认为该平台作为HIV抗体递送的新策略值得进一步研究。”

    Weiner和合作者设计了一个由16个DMAb组成的小组，将先前表征的广泛中和抗体重新合成为DMAb格式。使用Cellectra自适应电穿孔法通过注射对小鼠进行了研究，以增强DNA摄取。研究人员观察到快速DMAb表达和持续数月的血液水平。此外，与相应的重组抗体相比，体内产生的DMAbs具有很强的中和能力。

    由于HIV病毒能够突变以逃避单一抗体的免疫力，因此测试了多达四个不同DMAb的组合作为克服耐药性的策略。组合产生的抗体的体内总水平与单独给药的相同抗体的水平之和相当，表明该平台具有灵活性，适用于多种抗体的联合治疗。重要的是，数据支持这种组合比单一抗体可以阻止更多的HIV病毒。

    接下来，研究人员在一项非人类灵长类动物试验性研究中探索了HIV-1 DMAb的递送，该研究与向人类的翻译更为相关。早在施用一或两种组合的DMAb后三天就检测到表达，到14天时显示出峰值活性。重要的是，来自治疗动物的血清具有很高的抗病毒活性。

    韦纳说：“尽管DMAb仍处于开发的早期阶段，但它具有作为治疗HIV和其他疾病的工具的巨大潜力，并且，如果成功将其翻译到临床上，将为免疫治疗提供多种新途径。” “转化动物研究和临床开发可能会成为非常活跃的研究领域，在未来几年内将提供重要信息。”

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    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
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    • 据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的统计，全世界约有3500万人死于由HIV病毒感染引起的免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）。如今，目前约有3800万人感染了HIV。抗病毒药物可以让HIV感染者存活下来，并降低他们将这种病毒传播给他人的能力，但是这些药物不能清除这种病毒感染，因此必须终生服用。 长期以来，科学家们早已意识到为了清除作为主要公共卫生威胁的HIV，人类需要一种以低成本向未感染者提供的预防性疫苗。然而，HIV的快速突变率和其他逃避免疫攻击的策略使得设计这类疫苗极为困难。 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织国际艾滋病疫苗计划（IAVI）的研究人员报道他们开发出的一种实验性HIV疫苗已达到了一个重要的里程碑：它可以触发中和多种HIV毒株的抗体---即所谓的广泛中和抗体（bnAb）---产生。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授Richard Wyatt博士。 这种疫苗设计的核心在于一种基于HIV Env蛋白的病毒模拟蛋白。正常情形下，灌木状Env蛋白的多个拷贝散布在每个球形HIV病毒颗粒的表面上。每个Env蛋白含有的分子结构允许它结合到位于免疫细胞表面的一种称为CD4的受体上并利用这种受体作为侵入细胞的门户。Wyatt及其团队通过基因改造设计出一种对真实的Env上存在的重要结构进行模拟的Env版本，它同时足够稳定可用作疫苗。为了以一种类似于真实HIV病毒颗粒的方式展示它，他们构建出病毒大小的由脂肪相关分子组成的合成球体---即“脂质体（liposome）”，这些脂质体上密布着这些经过改造的Env蛋白。 在天然的HIV Env蛋白上，称为聚糖（glycan）的糖相关分子通常有助于屏蔽所有重要的CD4结合位点，使得它们免受免疫攻击。作为“初种”疫苗，这些研究人员使用了移除CD4结合位点周围的这种聚糖屏蔽层的Env版本。 48周后的加强疫苗使用携带这种聚糖屏蔽层的Env蛋白以便筛选靶向Env蛋白上的CD4结合位点但也能够穿过这种聚糖屏蔽层的抗体。加强疫苗注射中的Env蛋白也是根据不同的HIV毒株混合在一起的，通常可以促进针对这些毒株中不发生变化的Env结构的抗体反应。 Wyatt团队按照他们的疫苗策略对12只兔子进行疫苗接种，并将获得的结果与仅接种携带这种聚糖屏蔽层的Env版本的对照组进行了比较。他们发现他们的疫苗策略具有更好的反应，其中的5只兔子产生能够中和多种HIV分离株的抗体。 这些研究人员分析了一只在接种疫苗后作出最强烈反应的兔子的抗体，并鉴定出两种不同类型的bnAb。其中的一种称为E70的bnAb正如预期的那样阻断了CD4结合位点，不过这种阻断方式不同寻常，这部分上是因为它夺取了其中的一个屏蔽性的聚糖分子。另一种称为1C2的bnAb攻击了位于Env这种复杂蛋白的两个关键部分之间的界面上的一个不同但众所周知的脆弱位点。抗体1C2的结合显然破坏了Env的稳定性以至于它不再能够介导HIV入侵宿主细胞。这就表明这种抗体具有非同寻常的中和广度，可阻断208种不同的HIV分离株中的87％。 Wyatt说，这一重要的发现证实以正确的方式进行HIV疫苗接种可以实现诱导bnAb攻击这种病毒上的多个位点的目标。 Wyatt团队将继续在小型动物模型中测试和改进他们的疫苗策略，并希望最终在猴子和人类中对它进行测试。
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  • 《Cell：重大进展！抗体阻止病毒感染新策略---让病毒扭曲变形》
    • 来源专题：国家病毒资源库信息情报服务平台
    • 编译者：mall
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