登录
 机构网站
  1. 首页
  2. 情报产品
  3. 快讯详情

《“亲吻 - 收缩 - 脱离” 机制统一了突触囊泡胞吐与超快速回收的作用原理》

  • 来源专题：再生医学与脑科学
  • 编译者： 苑亚坤
  • 发布时间：2025-10-17

  • 研究团队开发了结合光遗传学刺激的时间分辨冷冻电子断层扫描技术，以纳米级空间分辨率和毫秒级时间分辨率，捕捉大鼠海马兴奋性突触在动作电位后0-300 毫秒内的囊泡动态变化，获取了 1000 余张完整突触断层图像。通过分析发现，突触前活性区存在约 29nm 和 41nm 两种直径的囊泡，可分为 7 种结构状态；进而揭示出 “亲吻 - 收缩 - 脱离”（Kiss-shrink-run）这一主导机制 —— 动作电位后4 毫秒内，锚定的大囊泡与细胞膜短暂 “亲吻” 形成约 4nm 脂质融合孔，随后快速 “收缩” 至原表面积一半，70 毫秒时多数收缩后的囊泡从膜上 “脱离” 回收，少数塌陷入膜，100 毫秒后超快速内吞作用回收扩大的膜。该研究统一了长期争议的 “亲吻 - 脱离”与 “完全塌陷” 两种神经递质释放模型，阐明了突触传递高效性与可靠性的结构基础，同时建立的研究方法也为原位探究膜动态与分子相互作用提供了通用框架。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads7954
10浏览量
原文链接
相关报告

  • 《阿尔茨海默病中突触囊泡蛋白2A在脑组织及胞外囊泡中的减少及其与Aβ、tau和APOEε4的关联研究》
    • 来源专题：宁夏重点产业科技信息服务
    • 编译者：刘 悦
    • 发布时间：2025-09-28
    • 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为一种常见的神经退行性疾病，在全球范围内影响着数百万人的认知功能和生活质量。其典型病理特征包括大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的沉积和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。然而，越来越多的证据表明，突触的损伤和丢失才是导致认知障碍的早期关键事件。突触作为神经元之间传递信息的重要结构，其功能障碍直接影响了记忆和思维的正常运作。目前，针对突触的生物标志物研究仍处于发展阶段，缺乏能够在活体中准确反映突触数量与功能的可靠指标，这限制了对AD进展机制的深入理解以及有效治疗策略的开发。 在这一背景下，突触囊泡蛋白2A（SV2A）作为一种广泛分布于突触前终端的蛋白，近年来受到关注。它不仅参与调控神经递质的释放，还可能成为反映突触密度的潜在生物标志物。一些利用正电子发射断层扫描（PET）技术的研究已初步显示，AD患者脑内SV2A结合率下降，但其与Aβ、tau病理以及遗传风险因素如APOEε4之间的具体关系尚不明确。此外，脑源性胞外囊泡（BDEVs）作为携带脑特异性蛋白的微小囊泡，为探索AD病理提供了新的液体活检途径。 为此，本研究通过整合蛋白质组学分析与组织免疫染色技术，旨在系统揭示SV2A在AD中的表达模式及其与疾病核心病理的关联。研究团队通过对来自多个脑库的105例死后脑样本（包括57例AD患者和48例非痴呆对照组）进行质谱分析与免疫组化实验，重点考察了SV2A及其他突触蛋白在BDEVs和不同脑区的分布情况，并进一步分析了它们与Aβ负荷、tau蛋白磷酸化水平以及APOEε4携带状态之间的相关性。 在方法上，研究运用了多项关键技术：首先，从 prefrontal cortex 组织中分离脑源性胞外囊泡（BDEVs），并采用基于质谱的蛋白质组学技术（LC-MS/MS）对其蛋白组成进行定量分析；其次，利用免疫组织化学（IHC）和免疫荧光（IF）技术对海马、内嗅皮层、额叶和颞叶等脑区进行SV2A、突触素（SYP）、Aβ（4G8抗体）及磷酸化tau（AT8抗体）的染色与定量；此外，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建蛋白互作网络，以识别SV2A在突触功能模块中的核心作用；统计方面则采用了曼-惠特尼U检验、方差分析及相关性分析等方法。 研究结果部分主要包括以下几方面： 一、BDEVs中SV2A表达降低且在AD中与突触蛋白网络密切相关 通过蛋白质组学分析，研究发现AD患者BDEVs中SV2A水平显著降低，且其减少程度与Braak分期呈正相关。进一步通过WGCNA分析识别出八个功能模块，其中M3（“突触囊泡”）模块在AD早期即发生显著改变，且SV2A位于该模块的核心枢纽位置，与SNAP25、突触结合蛋白（SYT1）等突触蛋白表达高度相关。这些结果提示SV2A不仅是突触损伤的关键指标，还可能与突触囊泡形成与融合的分子机制密切相关。 二、脑组织中SV2A的区域特异性减少及与APOEε4的关联 免疫组化结果显示，与对照组相比，AD患者海马各分区（齿状回、CA1、CA2/3、下托）及内嗅皮层中的SV2A蛋白水平均显著降低，而在额叶和颞叶皮层中未观察到明显变化。此外，APOEε4携带者的SV2A损失更为严重，表明遗传风险因素可能加剧突触损伤。SYP虽然与SV2A表达呈正相关，但其在AD中的变化幅度较小，说明SV2A对病理状态的敏感性更高。 三、SV2A与Aβ和tau病理呈负相关 相关性分析显示，SV2A水平与Aβ斑块负荷（4G8染色）及磷酸化tau（AT8染色）在不同脑区中均呈负相关，其中与tau的相关性尤为显著。双重免疫荧光实验进一步揭示，在核心型Aβ斑块、成熟tau缠结及神经炎性斑块周围，SV2A的信号明显减少，表明SV2A的丢失与AD关键病理变化有直接的空间关联。 四、SV2A作为突触功能障碍的核心生物标志物 综合以上结果，SV2A不仅与多种突触前蛋白（如SNAP25、complexin-2、GAP43等）的表达高度一致，还与神经炎症标志物（如GFAP）呈负相关。这一发现进一步支持了SV2A在AD进展中作为突触完整性核心指标的应用潜力。 在讨论部分，作者强调本研究首次在死后脑组织及BDEVs中同时证实了SV2A的减少及其与Aβ、tau和APOEε4的关联，为理解AD突触功能障碍的机制提供了多层次证据。SV2A的下降可能源于tau病理的突触间传播以及神经炎症引起的突触清除，而APOEε4则可能通过调控突触吞噬作用加剧这一过程。这些发现不仅为SV2A PET成像及液体活检（如血液或脑脊液SV2A检测）提供了组织学验证，也提示SV2A可作为AD诊断及疗效评估的潜在生物标志物。 研究的局限性包括样本来源的异质性、性别分布的不均衡以及缺乏与认知评分的直接关联。此外，BDEVs蛋白质组学部分的样本量较小，可能影响部分结果的普适性。未来研究可通过扩大样本量、结合纵向设计及多中心验证，进一步确认SV2A在AD早期诊断与分层治疗中的应用价值。 该论文发表于《Translational Neurodegeneration》，通过综合运用蛋白质组学、免疫染色及生物信息学方法，深化了对AD突触病理的理解，为开发针对突触保护的治疗策略提供了重要依据。
    18浏览量
    原文链接

  • 《Cell丨揭示细胞短距离囊泡运输新机制——突触前膜相分离三部曲》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-03-31
    • 2024年3月28日，张明杰院士团队在Cell上发表了题为Short-distance vesicle transport via phase separation的文章。 在细胞内，长距离的物质运输主要是通过马达蛋白牵引货物沿着细胞骨架进行定向移动来实现的。然而，细胞内同样存在着许多短距离定向运输的需求，例如突触前膜的突触小泡需要从储备区（reserve pool）调动至活性区（active zone），以及COPII和COPI囊泡在高尔基体潴泡间定向转运等。对于这类短距离运输，依赖于马达蛋白和细胞骨架的方式不仅能耗过大，而且通常这些短距离运输的场景并不涉及细胞骨架的参与。另一方面，被动扩散虽然能发生，但却无法满足方向性的运输需求。因此，细胞如何巧妙地应对这种短距离定向运输的挑战，是细胞生物学研究领域里悬而未决的问题。 该研究揭示了一种新型的由相分离介导的囊泡运输方式，该方式既摆脱了传统远程运输对马达蛋白与细胞骨架的依赖，又解决了被动扩散无法提供方向性的问题。我们有理由相信，在更广阔的细胞生物学领域，这种相分离介导的短距离囊泡定向运输方式将展现出更普遍的应用前景。这一发现不仅深化了我们对细胞内部物质运输机制的理解，也为未来相关疾病的治疗和药物研发提供了新的思路和方向。
    360浏览量
    原文链接