《FDA警告:粪菌移植可能导致致命的耐药菌感染》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: huangcui
  • 发布时间:2019-09-19
  • 6月13日,美国食品和药物管理局(FDA)发布了一项新的安全警告,两名患者移植未经耐药菌检测的粪便后引发严重感染,并造成一人死亡。目前,一系列相关的临床试验被叫停,直到研究者们可以证明他们已制定严格流程,筛掉含有有害微生物的供体粪便。

    粪菌移植(fecal microbiota transplants,FMT)是将健康捐赠者粪便中的功能菌群通过一定方式移植到患者肠道内,重建肠道微生物稳态,调节肠道菌群的失调,从而发挥治疗肠道菌群失调疾病的作用。

    在上述FDA通报的病例中,问题出在收集粪便的流程上,这名捐粪者的粪便并没有进行相应的菌群检测,而在严重的感染问题发生之后,医疗机构回头检测了这位捐粪者的粪便,发现正是来自其粪便的多重耐药菌导致了两名患者的感染和极为严重的后果。

    FDA向研究者发出警告,应该对粪便移植研究中的供体粪便进行耐药性微生物筛查,如果存在这些微生物则不予以使用。

    FDA同时警告患者,这一治疗手段可能存在风险,目前还未得到批准,而且仅应在艰难梭菌感染,标准治疗无效时,仅作为最后的手段使用。

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    • 2012年底,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了bedaquiline,用于治疗目前治疗无效的多重耐药结核病。FDA在审查bedaquiline的市场应用时面临一个矛盾。该药物的临床2期研究表明,尽管bedaquiline可以显著提高患者痰结核分枝杆菌培养阴转率,但服用bedaquiline治疗组患者的死亡率要高于对照组的患者。 鉴于死亡率上的不平衡,bedaquiline的批准遇到了一些困难。但是FDA的市场审查依赖于复杂的风险–效益评价。 根据WHO的数据报道,全球结核病负担仍然巨大,2012年估计有860万新发病例。如果没有经过有效治疗,结核病常伴随着高死亡率。在HIV阴性痰涂片阳性的肺结核患者病例中,10年的病死率为70%。这样的病例在27个多耐药肺结核高负担国家越来越多;2012年的全球发病例近45万。 bedaquiline是抗分枝杆菌的新作用机制是抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶,从而消耗细胞的能量。由于其作用机制不同于其他的抗结核药物,其对耐多药结核分枝杆菌有效。根据FDA的加速审批规则,批准bedaquiline用于那些严重的或有生命危险的病人。加速审批的药物主要由于其可能预见的临床获益(例如痰培养的阴转)。 2期临床试验的两个阶段提供的证据表明了bedaquiline的安全性和有效性。研究对象纳入的标准为痰涂片阳性和至少对三种抗结核药物敏感。由于这种敏感性,参加研究的患者都接受一个积极的方案。优选的背景方案一般是卡那霉素,氧氟沙星,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,和丝氨酸或苯环丝氨酸(按照一定的标准进行替换)。 在第一阶段,47例患者以双盲的方式被随机分配入安慰剂组或bedaquiline治疗组,共治疗8周。在8周的治疗试验期结束时,bedaquiline治疗组患者的痰培养转阴率(48%)显著高于安慰剂组(9%)。 在第二阶段,患者还是按照双盲的方式被随机分配到安慰剂组或bedaquiline组,共治疗24周。Bedaquiline治疗组79例,安慰剂组81例。在第二阶段,bedaquiline组的痰培养转阴中位时间较安慰剂组明显缩短(83天 vs 125天)。这两个阶段的临床试验都表明,bedaquiline可有效提高痰培养的转阴率。 在一项开放标签、单组包括了233例患者的临床试验中,其中一些人的结核病已被证明对多种药物耐药(包括异烟肼和利福平),研究结果发现痰培养转阴的平均时间是57天。这一时间与上述的研究大致符合。 在bedaquiline的临床2期研究中,bedaquiline治疗组患者的死亡例数要明显高于安慰剂组:安慰剂组81例患者中有2例死亡,而79例 bedaquiline治疗患者中有10人死亡。其中bedaquiline组中有1人在随访130周时死于机动车事故,故不作进一步分析。 根据FDA的评估,安慰剂组的死亡病例似乎与疾病的进展相关,bedaquiline组9人中有5人的死因与之相同。其他4例患者具体死因不明。bedaquiline治疗组死亡病例中有一例患者死亡发生在试验开始后的24周;余下的8例患者死亡时间的中位数为患者结束治疗的329天之后。 这种死亡率的失衡得到了巨大的关注;然而,鉴于服用bedaquiline和死亡之间的长时间跨度,即使考虑了bedaquiline的半衰期,也很难判断其是否与服用bedaquiline直接相关。 然而,该产品标签还是要突出该药物导致死亡率增加的严重性。死亡率必须在产品标签的多个位置上出现,包括一个严重警告,“警告和注意事项”部分和“副作用”部分。 此外,bedaquiline的使用只限于有限的耐多药结核病患者(例如,目前的药物无法进行有效的治疗)。根据FDA的评估,该人群服用bedaquiline,利大于弊。因为前面提到的历史数据显示,这些患者如果没有适当的治疗,其预后非常差。 作为bedaquiline加速审批的一部分,验证性试验可以进一步清晰地观察到bedaquiline相关的死亡率。其他重点事件如病人的存活率和复发率都将出现在验证试验中。虽然这些临床终点事件要比微生物学要更严格。同时要延长研究的时间,因为这些指标都将在治疗后12至24个月后进行评估。 在FDA考虑批准bedaquiline时,权衡了该药物对涂阳患者、多药耐药肺结核患者的效应。这些患者没有相应的治疗方案,死亡率相当高。结核病的不合理治疗会导致包括疾病的进展,这在某些情况下会是致命的,并会产生耐药性。不仅对于患者,同时也增加了更广泛人群感染结核病的风险。 Bedaquiline的有限使用可以满足相当多患者的的需要,而且效益大于风险。至关重要的是,医生和耐多药结核病患者要仔细考虑这一信息,以及治疗不足和耐药性增加的潜在后果。