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《首款国产靶向3CL蛋白酶口服抗新冠病毒创新药先诺欣?附条件获批上市》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2023-01-30

  • 　　2023年1月29日，由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所联合先声药业合作研发的抗新冠病毒创新药先诺欣®通过国家药品监督管理局特别审批程序，附条件获批上市，用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者。这是我国首款自主研发的靶向3CL蛋白酶的抗新冠病毒口服药物。

    　先诺欣®是先诺特韦片与利托那韦片的组合包装药物。先诺特韦能抑制新冠病毒复制所必需的3CL蛋白酶，与低剂量利托那韦联用，能减缓先诺特韦在体内的代谢，有助于发挥其抗病毒作用。

    　　新冠疫情爆发后，上海药物所第一时间成立了抗疫攻关团队，联合武汉病毒所开展抗新冠病毒感染治疗药物应急研发工作。上海药物所沈敬山/许叶春/蒋华良团队和武汉病毒所肖庚富团队合作，迅速发现并确定出靶向3CL蛋白酶的候选化合物VV934，即先诺特韦。临床前研究结果显示，先诺特韦能选择性抑制新冠病毒3CL蛋白酶；与利托那韦联用，可有效抑制病毒在小鼠肺部和脑部的复制，并显著减轻病毒感染引起的肺组织损伤；在体内外安全性评价试验中，未发现遗传学毒性。
    　　2021年11月，上海药物所、武汉病毒所与先声药业达成合作，全速推进先诺特韦的后继研发工作。先诺欣®的III期临床试验是国内外第一个针对奥密克戎毒株感染者达成“以咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等11个症状持续恢复”为主要终点的III期临床试验，共纳入全国20个省市自治区43家临床参研中心1208例受试者。
    　　先诺欣®的获批上市，为临床治疗新冠病毒感染提供了新的选择，将在我国疫情防控救治体系中发挥重要作用。

  • 原文来源：http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202301/t20230130_6602892.html
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  • 《我国自主研发的口服抗新冠病毒创新药民得维?（VV116）附条件获批上市》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-01-30
    • 　2023年1月29日，新型口服核苷类抗新型冠状病毒药物民得维®（氢溴酸氘瑞米德韦片，VV116）通过国家药品监督管理局特别审批程序，附条件获批上市，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。这是我国自主研发的靶向新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）的抗新冠病毒口服药物。 　该药由中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、苏州旺山旺水生物医药有限公司（旺山旺水）合作研究确定新药候选分子。通过与中国科学院中亚药物研发中心/中乌医药科技城（科技部“一带一路”联合实验室）、临港实验室、旺山旺水、上海君实生物医药科技股份有限公司合作，共同推进临床研究及上市许可。 　　2019年底新冠疫情爆发后，上海药物所第一时间成立了抗疫联合攻关团队，并与武汉病毒所紧密合作，启动抗疫药物应急研发工作。上海药物所沈敬山/蒋华良团队和武汉病毒所肖庚富团队、新疆理化所阿吉艾克拜尔·艾萨团队快速发现并评价出靶向RdRp的口服核苷类候选化合物VV116，即氢溴酸氘瑞米德韦。VV116以核苷三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干扰RNA的合成，从而阻断病毒的复制，实现抗新冠病毒的作用。 　　临床前研究结果显示，VV116对包括奥密克戎在内的新冠病毒原始株和突变株表现出显著的抗病毒作用。在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同时显著改善肺组织病理变化。VV116无致突变风险，没有与其他药物相互作用导致严重不良反应的风险，在安全性方面具有优势。 　　基于在乌兹别克斯坦中、重度新冠肺炎受试者中进行的临床试验研究结果，VV116于2021年12月28日在乌兹别克斯坦获批上市，成为全球首个获批可用于重度新冠病毒感染患者治疗的口服抗病毒药物。 　　多项临床前和临床研究显示，VV116安全有效、用药禁忌少，其获批上市，将有效减轻新冠病毒对人民生命健康的威胁，在我国疫情防控救治体系中发挥重要作用。
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  • 《Nat Commun | 上海药物所、武汉病毒所和先声药业联合发表抗新冠药物先诺欣?活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-10-16
    • 　　2023年10月13日，Nature Communications在线发表国内上市口服抗新冠病毒药物先诺欣®活性成分先诺特韦的发现过程及其临床前研究结果。谨以此文致敬先诺特韦的主要发明者之一——蒋华良院士，并以此纪念蒋院士为先诺欣®的研发所付出的心血和做出的重要贡献。 　　病毒蛋白酶是抗病毒药物研发的重要靶标，在新冠病毒出现之前，已有数十个HCV、HIV蛋白酶抑制剂先后获批上市，用于病毒感染治疗。因此，寻找新冠病毒3CL蛋白酶小分子抑制剂是抗新冠病毒药物研发的一个重要途径。新冠疫情初期，研究团队发现已上市可口服HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维（boceprevir）能够抑制新冠病毒3CL蛋白酶活性（IC50 = 8596 nM），于是根据它与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，对其P1’-P4基团系统开展了药物设计与优化工作（图1）。 　　根据博赛泼维与新冠病毒3CL蛋白酶的结合模式，研究人员以谷氨酰胺的常见模拟结构丁内酰胺替换疏水性的环丁烷，作为极性的P1基团以提高其与蛋白酶极性的S1位点的匹配度；为了与“氧阴离子空穴（oxyanion hole）”形成氢键相互作用，针对P1’基团探索了尺寸较小的α,β-不饱和酮、醛和氰基等包含N或O原子的共价弹头时的活性情况（图1）。GSH反应性测定发现以氰基为弹头的化合物2的共价反应活性最低（t1/2 = 962 min），且该化合物在Vero E6细胞上对新冠病毒复制的抑制活性（EC50）可高达319 nM。 　　随后，研究团队通过解析化合物2与新冠病毒3CL蛋白酶的复合物晶体结构，发现其P2基团未能充分占据疏水的S2位点，因而针对此位点尝试了更大的疏水基团，结果发现P2基团为二硫戊烷螺环取代的脯氨酸（dithiaspiro-proline）时，化合物7与蛋白酶的亲和力和抗病毒活性均有所提高（图1）。P3基团朝向溶剂区，与蛋白酶无明显相互作用，因而未对该基团进行结构优化（图1）。针对P4基团开展优化的过程中，最终发现引入三氟乙酰基的化合物9（SIM0417/SSD8432/simnotrelvir/先诺特韦）具有更强的3CL蛋白酶抑制活性（IC50 = 9 nM）及细胞水平对新冠病毒WIV04、Delta及Omicron毒株复制的抑制活性（EC50 = 26 nM、34 nM及43 nM）。 　　由于3CL蛋白酶在冠状病毒尤其是新冠病毒中高度保守，先诺特韦对目前已知的多个新冠病毒变异株的3CL蛋白酶，保持相同水平的抑制活性，提示其对新冠病毒的不同突变株具有广谱的抗病毒活性。先诺特韦对SARS-CoV和MERS-CoV等其它6种可感染人的冠状病毒3CL蛋白酶也有强抑制活性，提示其作为广谱的抗冠状病毒药物使用的潜力。进一步研究发现，先诺特韦联合利托那韦在小鼠和食蟹猴体内具有良好的口服药代性质，口服先诺特韦（200 mg/kg，BID）和利托那韦（50 mg/kg，BID）可有效抑制Delta毒株感染的转基因小鼠肺部和脑部的病毒复制，显著减轻病毒感染引起的肺部损伤，在损伤保护方面显著优于奈玛特韦（图2）。 　　先诺特韦具有良好的安全性。先诺特韦对6种人体蛋白酶、413种激酶、7个CYP酶及47个药品不良反应潜在靶点等均具有很好的选择性；体内外安全性评价试验中，未发现遗传学毒性。实验表明，先诺特韦在酶和细胞水平，以及动物体内抗病毒药效方面均与奈玛特韦相当，但先诺特韦显示了较好的血脑屏障穿透能力，在更低的给药剂量下（50 mg/kg）即可完全清除小鼠脑部病毒。已有大量研究表明，新冠病毒会造成海马体损伤，引起味觉、嗅觉障碍等中枢神经损伤，先诺特韦在脑部病毒清除的优势，提示其可在人体上实现更好的脑部损伤保护作用。 　　值得一提的是，这是第一次将含有二硫戊烷螺环取代的脯氨酸基团（即P2基团）用于蛋白酶抑制剂的研发，且该基团在上市药物中非常罕见，因此先诺特韦的研发为该结构片段用于新药创制提供了一个成功范例。复合物晶体结构显示，相比于奈玛特韦的P2基团，先诺特韦的P2基团体积更大，与3CL蛋白酶形成了更多的相互作用，热力学研究也发现先诺特韦与新冠病毒3CL蛋白酶的结合焓优于奈玛特韦（图3） 　　2021年11月，上海药物所、武汉病毒所与先声药业达成合作，全速推进先诺特韦的后续研发工作。2023年1月29日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）获得国家药监局附条件批准上市，用于轻中度成年患者新冠病毒感染的治疗，成为国内首款上市的口服3CL蛋白酶抑制剂（图4）。目前，先诺欣®已覆盖全国32个省、306个市及超2500家医疗机构，以每月数百万人份的药品的可及能力，为新冠病毒常态化防控提供重要保障。 　　上海药物所许叶春研究员、沈敬山研究员、武汉病毒所张磊砢研究员以及先声药业唐任宏博士为本研究论文的共同通讯作者。上海药物所蒋翔锐研究员、苏海霞副研究员、张岩助理研究员、赵文峰博士、武汉病毒所尚卫娟实验师及先声药业周峰博士为本研究论文的共同第一作者。该研究工作得到了上海药物所药物安全评价研究中心和药物代谢研究中心、上海同步辐射光源的支持及国家自然基金、上海市科委、上海药物所、武汉病毒所和临港实验室的经费资助。 　　全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42102-y
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