《Cell | LRRC37B 是皮质神经元中电压门控钠通道和轴突兴奋性的人类修饰剂》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2023-12-24
  • 2023年12月21日,比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院等机构的研究人员在Cell发表题为LRRC37B is a human modifier of voltage-gated sodium channels and axon excitability in cortical neurons的文章。

    人类物种的认知能力增强源于神经元和回路的特殊特征。该研究报告说,原始人特异性基因LRRC37B编码一种在人类皮质锥体神经元(CPN)中表达的受体,并选择性地定位于轴突初始段(AIS),即触发动作电位的亚细胞区室。小鼠 CPN 中 LRRC37B 的异位表达在体内导致内在兴奋性降低,这是某些类别的人 CPN 的一个显着特征。

    在分子上,LRRC37B与分泌的配体 FGF13A 和电压门控钠通道 (Nav) β 亚基 SCN1B 结合。LRRC37B集中了FGF13A对Nav通道功能的抑制作用,从而降低了兴奋性,特别是在AIS水平上。成人皮质切片中的电生理记录显示,表达LRRC37B的人 CPN 的神经元兴奋性较低。因此,LRRC37B作为人类神经元兴奋性的物种特异性修饰剂,将人类基因组和细胞进化联系起来,对人类大脑功能和疾病具有重要意义。

  • 原文来源:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867423013144
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  • 《昆明动物所等发现AMPA受体泛素化在兴奋性突触功能调控中的新机制》

    • 来源专题:转基因生物新品种培育
    • 编译者:姜丽华
    • 发布时间:2022-10-31
    •   人类大脑中约含有100亿个神经元。神经元通过突触结构彼此连接构成神经网络进行信息交流整合,是执行大脑各种生理功能的物质基础。神经元功能调控紊乱是神经精神疾病发生的重要原因之一,也是相关疾病干预治疗的重要靶点。谷氨酸是脑内主要的兴奋性神经递质,对应的谷氨酸受体在神经元突触部位的表达水平,是突触信息传递效率及神经网络活性的决定因素。   AMPA型谷氨酸受体在突触后膜中的表达定位和功能调控,决定兴奋性突触传递活性的强度,同时神经元活性依赖此过程。神经元内AMPA受体的转运调控过程决定其在突触后膜的动态变化,也是突触可塑性(长时程增强LTP和长时程抑制LTD)产生的关键前提。AMPA受体是由不同的GluA1/2/3/4亚基组合构成的四聚体复合物。已知这些亚基的多种蛋白质翻译后修饰(磷酸化、糖基化和棕榈酰化),参与调控突触后膜AMPA受体的动态转运过程。虽然泛素化-蛋白酶体系统介导的蛋白质稳定性调控在突触传递和可塑性中发挥重要作用,但科研人员对AMPA受体泛素化调节的分子机制以及如何影响兴奋性突触传递活性仍知之甚少。目前,已明确的AMPA受体E3泛素连接酶有Nedd4、Nedd4L、APCCdh1和RNF167。它们参与兴奋性突触传递活性调控,并介导AMPA受体蛋白稳定性调控紊乱。同时,它们或与相关神经疾病发生发展密切相关,例如,与癫痫相关的Nedd4L基因点突变影响GluA1受体的泛素化,从而导致神经元过度兴奋。然而,关于AMPA受体泛素化调控在兴奋性突触功能调控中的作用及分子机制,以及这种分子调控与神经疾病之间存在何种联系,尚有待深入研究。   中国科学院昆明动物研究所研究员毛炳宇团队关注E3泛素连接酶RNF220在中枢神经系统发育过程中的作用机制。研究发现,RNF220在神经细胞命运决定和神经管模式化等发育过程中发挥重要作用。一项疾病遗传研究报道了RNF220纯合突变(R363Q和R365Q)导致大脑功能异常,且多种临床症状与突触调控功能紊乱相关,如智力障碍和癫痫。虽然该团队的前期研究表明该基因在小鼠成年皮层和海马中高表达,但对RNF220在成熟神经元中的泛素化底物和生物学功能仍不清楚,特别是该分子调控是否参与突触调控及大脑生理功能和病理过程。对此,昆明动物所研究员盛能印、毛炳宇与复旦大学教授丁玉强团队合作,揭示了RNF220作为AMPA受体新型泛素化连接酶在突触传递活性调控中的功能和分子机制。近日,相关研究成果以RNF220 is an E3 ubiquitin ligase for AMPA receptors to regulate synaptic transmission为题,发表在《科学进展》(Science Advances)上。   为解析RNF220在成熟神经元中的功能机制,针对RNF220在成年小鼠大脑中主要表达于皮层和海马这一特性,科研团队将RNF220fl/fl条件性敲除小鼠与Emx1-Cre工具鼠杂交,实现在前脑区域特异性敲除RNF220分子,发现在此小鼠模型中,大脑皮层和海马的发育和形态结构未见异常,但AMPA受体介导的微小兴奋性突触电流(mEPSC)的振幅和频率及刺激性兴奋性突触电流(eEPSC)均显著性增强,而长时程增强LTP能力显著减弱。同时,神经突触后致密体(PSD)中AMPA受体的表达水平显著上升,而NMDAR及其他兴奋性突触关键蛋白的表达没有明显变化。这一表明,E3连接酶RNF220参与调控兴奋性突触传递和突触可塑性,并提示可能是通过调节AMPA受体的蛋白稳定性来发挥作用。为验证这一假设,科研人员结合体外细胞和培养海马脑片及体内小鼠模型,发现GluA1和GluA2受体是RNF220泛素连接酶的直接底物,且RNF220对AMPA受体介导的eEPSC的增强依赖其泛素化连接酶活性。而将GluA1和GluA2受体胞内端潜在的RNF220泛素化位点突变后,RNF220不能调控两种受体在兴奋性突触后膜的表达定位。此外,RNF220对于AMPA受体的蛋白稳定性调控机制,也参与AMPA受体在神经元细胞膜的转运表达过程。针对上述小鼠模型进行神经行为学分析,发现RNF220分子在前脑缺失后,会显著降低小鼠的短期记忆能力,如恐惧记忆、新物体识别和社交记忆,而其长期记忆水平,如水迷宫和恐惧记忆,则没有明显变化。分子生化分析发现,疾病遗传发现的两种突变R363Q和R365Q,会显著减弱RNF220与AMPA受体的相互作用及对后者的泛素化调节过程。电生理结果也证实这两种突变使得RNF220丧失了调控兴奋性突触传递活性的能力。   综上,该研究发现RNF220是一种新的AMPA受体的E3泛素连接酶,阐明了RNF220在兴奋性突触传递和可塑性调控及学习记忆功能中的作用机制,有助于探究突触蛋白稳定性调控在大脑生理功能及病理过程中的作用机制。研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院及云南省科技厅等的支持。
  • 《Nature | TMEFF1是皮质神经元抗HSV感染的关键》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-26
    • 2024年7月24日,洛克菲勒大学Shen-Ying Zhang、Jean-Laurent Casanova、Yi-Hao Chan共同通讯在Nature发表题为Human TMEFF1 is a restriction factor for herpes simplex virus in the brain的文章,发现了蛋白质TMEFF1作为大脑中抗单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的关键限制因子的新作用。这一发现揭示了在单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)等背景下宿主防御机制和病毒发病机制之间的复杂相互作用。 该研究首先观察到,两名在儿童时期患有HSE的独立个体是TMEFF1罕见有害变异的纯合子。该基因编码一种细胞膜蛋白,主要在大脑皮层神经元中表达。进一步的研究表明,TMEFF1与HSV-1细胞表面受体NECTIN-1相互作用,削弱了病毒与细胞膜融合的能力,从而阻断了病毒的进入。TMEFF1的遗传缺陷被证明可以使HSV-1迅速进入皮质神经元,导致病毒向细胞核的转位和随后的复制增加。这种细胞表型可以通过用I型干扰素(IFN)预处理或通过表达外源性野生型TMEFF1来挽救。此外,作者发现全长TMEFF1或其N末端细胞外结构域的异位表达,而不是其羧基末端细胞内结构域,会损害HSV-1进入神经元以外的表达NECTIN-1的细胞的能力,从而增加细胞对HSV-1感染的抵抗力。 该研究的结果表明,人类TMEFF1在皮质神经元中对HSV-1感染起着保护作用,皮质神经元中TMEFF1组成性地高度富集。另一方面,遗传性TMEFF1缺陷使这些细胞容易感染HSV-1,可能是潜在的HSE诱因。这尤其值得注意,因为HSV-1在HSE之前、期间或甚至之后通常不会传播到其他组织如鼻腔和口腔上皮细胞,突显了中枢神经系统(CNS)对这种病毒的特定脆弱性。这项研究还强调了了解预防大脑中HSV-1感染的机制的重要性。TMEFF1作为HSV-1进入皮质神经元的宿主限制因子的发现,增加了关于人类免疫系统如何在中枢神经系统内防御病毒病原体的知识。 此外,该研究的结果对理解HSE的遗传基础具有重要意义。迄今为止,只有5-10%的HSE儿童被发现携带已知HSE致病基因的突变。将TMEFF1鉴定为HSE的一种新的遗传病因表明,这些基因没有突变的其他患者可能携带常染色体隐性先天性缺陷。 总之,TMEFF1作为HSV-1在大脑中的限制因子的发现为理解宿主防御机制和病毒发病机制之间的复杂相互作用开辟了新的途径,还为治疗干预提供了潜在的新靶点。研究人员指出,TMEFF1的细胞外结构域如果以可溶性形式产生,可能对对抗中枢神经系统或其他器官中的HSV-1,甚至HSV-2等病毒感染具有潜在的治疗价值。