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《PNAS：追踪遭受HIV感染的细胞》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2022-02-20

  • 在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院和洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究人员揭示了负责产生HIV的细胞的寿命和位置，这些细胞的存在阻止了HIV在体内的消灭。了解这些细胞的动态可能有助于科学家们开发新的方法来减少它们的数量，最终目标是治愈HIV感染。相关研究结果发表在2022年2月8日的PNAS期刊上，论文标题为“Complex decay dynamics of HIV virions, intact and defective proviruses, and 2LTR circles following initiation of antiretroviral therapy”。

    论文共同作者、洛斯阿拉莫斯国家实验室高级研究员 Alan Perelson 说，“当慢性 HIV-1 感染者接受有效的抗逆转录病毒药物治疗时，他们血液中的病毒载量会减少。”

    Perelson和合作者David D. Ho博士之前已预测HIV病毒载量下降发生在两个不同的阶段，一个快速的第一阶段，然后是一个缓慢的第二阶段。

    通过使用Perelson开发的一种病毒感染和治疗的数学模型，这些作者得出结论，这种两阶段下降反映了HIV感染两个不同细胞群体的事实。一个细胞群体产生了大部分的HIV，但只存活了一天左右。根据这种模型，这个细胞群体的下降是导致血液中HIV第一阶段下降的原因。

    第二个细胞群体以较慢的速度释放这种病毒，在产生这种病毒的同时存活了几周，根据该模型，这些细胞的减少是血液中HIV第二阶段下降的原因。

    如今，在这篇论文中，约翰霍普金斯大学医学院的Robert Siliciano 博士和他的团队与Perelson和洛斯阿拉莫斯国家实验室理论生物学和生物物理学小组的Ruy Ribeiro 合作，寻找了对于这些具有不同下降率的假设细胞。Siliciano 团队在17名接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的血液中分离出感染HIV的细胞，其中这些感染者在开始治疗后的头三个月每月进行两次抗逆转录病毒治疗，然后在一年内每月进行两次治疗。他们发现，导致HIV第一阶段下降的短寿命感染细胞很少出现在血液中，这表明这些细胞很可能存在于淋巴结和脾脏等组织中。

    相反，他们在血液中发现了携带完整 HIV 基因组并且半衰期约为两周的细胞。这些细胞可能是 Perelson 和 Ho 预测的导致HIV第二阶段下降的细胞。经过大约三个月的治疗，剩余的具有完整HIV基因组的感染细胞下降得更加缓慢，这时的半衰期约为 19 个月。这些细胞可能成为潜伏感染细胞库的一部分，如果停止治疗，这些细胞就会重新播种感染，然后通常在几周内就可以检测到这种病毒。

    参考资料：

    Jennifer A. White et al. Complex decay dynamics of HIV virions, intact and defective proviruses, and 2LTR circles following initiation of antiretroviral therapy. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2120326119.

  • 原文来源：https://news.bioon.com/article/6795663.html
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相关报告

  • 《Science子刊：超级T细胞受体有助杀死遭受HIV感染的细胞》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-06-10
    • 根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，2016年有3670万人感染上HIV，100万人死于HIV感染导致的艾滋病（AIDS），1950万感染上HIV的人接受抗逆转录病毒药物治疗（ART）。 虽然对HIV感染的治疗意味着这种疾病在很大程度上不再是致命性的，但是世界仍缺乏能够根除全球范围内具有不同遗传背景的人群体内的HIV病毒的疗法。 在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学和法国巴斯德研究所的研究人员发现免疫细胞表面上的一组独特的“超级”受体能够杀死遗传多样性的人群体内的HIV，这就使得它们称为免疫疗法的一种潜在候选物。相关研究结果发表在2018年6月8日的Science Immunology期刊上，论文标题为“CD4+ T cell–mediated HLA class II cross-restriction in HIV controllers”。 莫纳什大学生物医学发现研究所的Stephanie Gras副教授及其团队与来自巴斯德研究所的同事们研究了15名独特的HIV感染者（参加了ANRS CO21 CODEX队列研究）：这些感染者具有抵抗艾滋病进展的免疫系统。这些罕见的被称作HIV控制者的患者可能具有治愈这种疾病的线索。 当遭受HIV感染时，作为我们的保护性免疫系统的一个重要部分，CD4 T细胞能够被耗尽并且在数量上急剧下降，而且随着疾病进展到艾滋病，这会导致免疫系统变弱。即便利用ART治疗控制这种疾病，这些CD4 T细胞仍然保持在较低的水平。当前，全球一半以上的HIV感染者接受ART治疗。ART降低了死亡风险，但并不能够根除这种病毒。 Gras和她的同事们发现这些HIV控制者能够保持CD4 T细胞在较高的水平，能够检测微量的HIV病毒并作出反应，因而代表着研究它们在HIV感染中的潜在作用的一个巨大机会。 Gras说，“我们发现在HIV控制者中，这些CD4 T细胞（通常被视为破坏被感染细胞的杀伤性CD8 T细胞的辅助细胞）本身就能够转化为杀伤性CD4 T细胞。这些杀伤性CD4 T细胞因在它们的表面上表达‘超级’T细胞受体而能够识别极低数量的HIV。重要的是，当我们研究这些受体时，我们发现多名HIV控制者体内都存在相同的超级受体。” 论文共同作者、莫纳什大学生物医学发现研究所的Carine Farenc博士说，“在不同的感染者体内发现完全相同的T细胞受体的可能性是非常低的，这就像彩票中奖那样。这意味着这些相同的T细胞受体可能在控制HIV感染中发挥着作用。” T细胞受体识别结合到被称作人白细胞抗原（HLA）的特定分子上的病毒或细菌片段。HLA分子就像是指纹图谱那样：每个人都具有特定的HLA分子组合，这有助于免疫系统识别细菌和病毒等外来入侵者。 Gras和她的同事们利用澳大利亚同步加速器（一台巨大的显微镜，具有足球场的大小）研究与HIV抗原结合在一起的超级T细胞受体的结合行为。这揭示出这些杀伤性CD4 T细胞的另一个不同寻常的特征：它们能够识别遗传多样性（即具有不同的HLA分子）的人群体内的HIV片段。 根据Gras的说法，他们发现这些杀伤性CD4 T细胞能够结合到全球四分之一人口都具有的HLA分子上，而且随着研究继续开展，这一数字有可能会增加。
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  • 《Immunity：新研究揭示在人体遭受感染后，HIV病毒库的建立时间比预期的要早》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-03-13
    • 在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学的研究人员首次在人类身上发现，早在感染的最初几天，HIV就能够建立病毒库，而且在抗逆转录病毒治疗期间，它将隐藏在病毒库中并持续存在。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“HIV rapidly targets a diverse pool of CD4+ T cells to establish productive and latent infections”。 在此之前，科学界还不知道HIV病毒库---它的存在是治愈HIV感染的一个主要障碍---究竟是何时或如何在人体中建立的。 在这项新的研究中，蒙特利尔大学CHUM研究中心研究员Nicolas Chomont教授及其研究团队发现，一小部分HIV病毒在感染的最初几周（急性期）整合到CD4+T细胞的基因组中，但不在那里复制。因此，它躲过了迄今为止最快的用于检测活跃的病毒复制的诊断工具的注意。CD4+T细胞是HIV的主要目标。它们是负责激活人体抗体感染的免疫防御的白细胞。 Chomont说，“在我们实验室开发的一种分析技术的帮助下，我们能够观察在感染的最初阶段收集的人类样本中被HIV病毒感染的T细胞并进行计数。我们成功地通过测序检测到了这种病毒的存在，即使它隐藏在没有参与病毒复制的T细胞中。” 为了研究HIV传播的这些初始阶段，论文第一作者、Chomont实验室前博士后学生Pierre Gantner获得了泰国美国军方艾滋病研究项目第一个急性感染队列中25人的血液和腹股沟淋巴结组织样本。 这个队列，即RV254/SEARCH010，是在10多年前与泰国红十字会艾滋病研究中心合作启动的，已经招募了近800名志愿者。自启动以来，Chomont和他的团队一直与泰国的同事们紧密合作。 绘制受感染细胞的类型图谱 通过他们的分析技术，这些作者成功地计算了在感染的急性期被HIV感染的CD4+T细胞。这些被感染的T细胞在不到七天的时间里从每百万个CD4+T细胞中的10个增加到1000个，从而显示出HIV传播的极端速度。他们还观察到，在感染的头几周，这些被HIV靶向入侵的T细胞的特征迅速变化，并根据它们是位于血液还是淋巴结而有所不同。 Chomont说，“比如，我们注意到，在感染的急性阶段，很少有滤泡辅助T细胞（T follicular helper cell, Tfh）被HIV感染。由于它们在病毒复制中起着至关重要的作用，科学界认为它们是首先被感染的。事实上，在疾病的慢性阶段，也就是感染后的两个月左右，我们统计到了更多的[被感染的Tfh]。在这一点上，它们正在积极促进这种疾病的进展。” 在此之前，这些类型的研究都是在动物模型上进行的。因此，这是第一次如此精确地描述人类HIV感染的早期阶段。 让HIV病毒库去稳定 致力于研究HIV的全球研究的很大一部分集中在如何重新激活潜伏在病毒库中的HIV，以便中和它。 Chomont说，“我们越早开始抗逆转录病毒治疗，我们就越能防止病毒复制，就越能限制病毒库的规模。我们在2020年就已证实了这一点。然而，似乎很清楚的是，早期的抗逆转录病毒治疗应该与另一种治疗方法相结合，以迫使这种病毒离开其藏身之处，因为在确诊时，潜伏的病毒库就已在HIV感染者中建立起来。” 通过与来自美国的科学家们合作，Chomont团队目前正在评估这种在急性HIV感染阶段进行的治疗是否能阻止病毒库的建立。 参考资料： Pierre Gantner et al. HIV rapidly targets a diverse pool of CD4+ T cells to establish productive and latent infections. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.01.030.
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