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《研究人员为肝脏疾病研究研发了类人化的小鼠》

  • 来源专题：病毒性肝炎防治
  • 编译者： 肖宇锋
  • 发布时间：2014-10-13

  • 临床前动物模型研发取得了期待已久的突破进展，标志着肝靶向病毒研究新时代的到来。每年全球至少有8亿人感染慢性疟疾、乙肝和丙肝，其中至少150万人会死亡。尽管在治疗和免疫接种方面已经有了显著进步，但仍存在不足之处，其中一个主要原因就是模型研究的不足。现在小鼠模型的建立为这些危及生命的疾病的研究和治疗开拓了一个新的时代。萨克生物研究学院最近成功的克服了“类人化”模式的两个障碍：能够提供充足的人类细胞用以研究乙肝和丙肝的工程鼠，并创造足够的动物。

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  • 《肝脏疾病药物研究进展汇总》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-07
    • 1. 显着减少甘油三酯，新药抵达2b期主要终点 日前，专注于开发和推广心脏代谢紊乱疗法（包括血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎[NASH]）的生物医药公司Gemphire Therapeutics宣布，新药gemcabene已经抵达2b期临床试验INDIGO-1的主要终点，能降低基线血清甘油三酯（TG）> 500 mg/dL的严重高甘油三酯血症（SHTG）患者的TG。 SHTG是一种患者血清TG> 500 mg/dL的病症。TG水平过高可能增加心血管疾病和急性胰腺炎风险。由于高水平TG可导致器官衰竭，甚至危及生命。目前的疗法受效力不足、药物-药物相互作用或副作用的限制，可能不足以达到治疗目标。 Gemcabene是由Gemphire公司开发的first-in-class、每日一次的口服疗法，可能适用于采用目前已批准疗法（主要是他汀类药物）但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）或TG仍无法达到正常水平的患者。Gemcabene旨在提高血浆中VLDL的清除率，并抑制肝脏中胆固醇和TG的产生。 此次公布的INDIGO-1试验是一项为期12周的剂量范围、多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究。所有参加这项研究的患者也被告知维持心脏健康饮食和限制饮酒的重要性。患者被随机分配接受：每日一次gemcabene 300 mg（n = 30）、gemcabene 600 mg（n = 30）或安慰剂（n = 31）治疗。该研究的主要终点是从基线到研究结束的中位TG变化百分比（定义为第10周和第12周的平均值）。 结果显示，接受gemcabene 600 mg治疗的患者的中位TG显着降低47％，抵达主要终点，而安慰剂组的这一数值为27％（p = 0.0063）。在研究结束时，gemcabene 600 mg治疗组的中位血清TG水平为333 mg/dL，显着低于安慰剂组的538 mg/dL（p = 0.0137）。接受gemcabene 600 mg治疗也抵达了统计学显着的次要终点，包括安慰剂校正的中位LDL-C下降（24％）、中位非HDL-C下降（16％）、中位VLDL-C下降（19％）、中位apoB下降（12％）、中位apoE下降（14％）、中位apoCIII下降（11％）和中位SAA下降（23％）（p < 0.05）。并且，没有观察到与使用gemcabene相关的不良事件和严重不良事件。 2. 25年来首款乙肝疫苗获FDA批准：2018年美国上市 Dynavax公司近日宣布，其乙型肝炎疫苗HEPLISAV-B获得美国FDA批准，用于预防所有已知乙肝病毒亚型引起的18岁以上成人感染。HEPLISAV-B是美国25年来首款新乙肝疫苗，同时也是唯一一个用于成人的双剂量乙肝疫苗。 据估计，全世界约有4亿人患有慢性乙肝，每年有超过78万人死于乙肝并发症，包括肝硬化和肝癌。乙肝尚无治愈的方法，但可以通过疫苗预防感染乙肝病毒（HBV）。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议因工作、生活方式、生活环境等因素而容易感染HBV的高危人群接种疫苗。目前的乙肝疫苗需要在六个月内注射三次，但有近一半的成年人未能在一年内完成全部疫苗注射。如果有一款接种更便捷的疫苗，将能大大提高乙肝疫苗的有效接种率。 HEPLISAV-B是一款将乙肝表面抗原与Dynavax专有的Toll样受体（TLR）9激动剂相结合的成人乙肝疫苗，可增强免疫应答。它只需要在一个月内注射两次，在更短时间内以更少的注射次数完成乙肝疫苗接种。 此次HEPLISAV-B的获批是基于三项3期非劣效性临床试验的数据。试验包括近一万名接种了HEPLISAV-B的成年参与者，旨在比较在一个月内接种两次HEPLISAV-B和在六个月内接种三次Engerix-B（葛兰素史克的乙肝疫苗）的效果。来自包含了6665名参与者的试验结果显示，HEPLISAV-B的保护率为95%，显着高于Engerix-B的81%。在一个有961例2型糖尿病患者的亚组分析中，HEPLISAV-B的保护率达到90%，显着高于Engerix-B的65%。在所有三项试验中，最常见的局部反应是注射部位疼痛（23%-39%），最常见的全身反应是疲劳（11%-17%）和头痛（8%-17%）。HEPLISAV-B预计将于2018年第一季度在美国上市。 3. 肠道菌群标志物有望预测肝病 新研究显示，人体肠道细菌产生的化合物或可用于检测处于早期阶段的肝脏疾病。来自伦敦帝国理工学院（Imperial College London），赫罗纳大学 （University of Girona），罗马大学（University of Rome Tor Vergata ）以及INSERM in Toulouse的团队研究了早期非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与消化道微生物组之间的联系，结果显示，这些微生物产生的化学副产物有可能被用作疾病的早期预警信号，它们可以用简单的血检来检测。相关论文发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。 NAFLD由脂肪在肝脏中积累导致，可导致瘢痕和肝硬化，并增加肝功能衰竭和癌症的风险。脂肪肝还会增加2型糖尿病和心血管疾病的风险。据估计，三分之一的成年人可能具有早期阶段的NAFLD，但在疾病进展之前没有或者很少有症状呈现。血液检查和超声波扫描这些诊断技术只有在已经存在明显的肝损伤时才查得到，那时已经延误了治疗时机。 在这项研究中，研究者发现了一种由肠道菌群产生的名为苯乙酸（PAA）的化合物在血液中的水平与NAFLD的早期发作有关，让PAA有潜力成为NAFLD的临床检测生物标记物。研究小组从100名具有脂肪肝的肥胖女性身上提取了血液、肝脏组织活检、尿液和粪便等样品，并将其与健康患者的样品进行比较寻找差异。他们发现，脂肪肝患者的PAA水平增加，而且PAA的水平与肝脏中脂肪积累密切相关。PAA是种由肠道细菌产生的化合物，它们可以分解氨基酸作为食物。 动物实验显示，给健康小鼠施用PAA会导致脂肪在肝脏中积聚。他们还发现，从脂肪肝患者身上取一小块含有肠道微生物的粪便样本，将其移植到已经用抗生素清除肠道微生物的小鼠肠道中，会导致动物发育出脂肪肝。这显示PAA和肠道微生物与脂肪肝之间有值得关注的联系。 然而，研究人员强调，尚不清楚PAA是否与疾病直接相关，或者它们的增加是否与细菌平衡的临界点相关，还需要进行更多工作来探索这些联系。该研究主导者，帝国理工学院的Lesley Hoyles博士解释说：“据科学文献报道，许多疾病中的微生物组都发生了变化。但它可能是'鸡和蛋'的情况，也并不一定是因果关系。”
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  • 《美国研究团队发现肝脏再生新药，已于小鼠体内测试》
    • 来源专题：生物安全
    • 编译者：闫亚飞
    • 发布时间：2022-10-30
    • 据生辉公众号10月17日消息，美国匹兹堡大学的科研团队使用新药物，即一种名为FL6.13的抗体，激活特定蛋白质，帮助加速小鼠严重肝损伤或部分手术切除后的再生和修复。该团队发现从一组19个在控制肝功能和再生方面起重要作用的Wnt基因中消除Wnt2和Wnt9b基因将限制肝脏的整体功能。研究人员将FL6.13抗体引入经基因工程改造、肝脏内皮细胞中缺乏Wnt2和Wnt9b的小鼠体内，发现该药物能几乎完全恢复肝细胞分裂和修复功能。提高肝脏自我修复的能力可以帮助规避移植需求，进一步研究促进肝脏再生的药物或有助于减轻全球肝病的负担。相关研究成果发表于Cell Reports Medicine期刊。
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