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《埃博拉病毒进入：从分子特征到药物发现。》

  • 来源专题：实验室生物安全
  • 编译者： 苑晓梅
  • 发布时间：2019-05-15

  • 埃博拉病毒病（EVD）是最致命的传染性感染之一，其特征在于高死亡率，并且由丝状病毒科的成员引起。 最近西非的EVD大爆发（2013年至2016年）突显了该疾病所代表的全球威胁及其对全球公共卫生和经济的影响。 迄今为止，由于缺乏研究其体外生命周期的工具，允许筛选生物安全水平-4（BSL-4）遏制之外的潜在活性化合物，因此阻碍了急需的抗埃博拉病毒抗病毒药物的开发。 重要的是，研究埃博拉病毒进入BSL-2环境的替代模型的开发，如病毒假型和埃博拉病毒样颗粒，极大地提高了我们对病毒生命周期的认识以及鉴定有希望的抗病毒化合物干扰病毒 条目。

  • 原文来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30893774
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相关报告

  • 《PNAS：药物vacuolin-1和apilimod联用有望对抗新冠病毒和埃博拉病毒》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-08-18
    • 在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院、哈佛医学院和华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员发现两种药物在人类细胞测试中抑制了导致COVID-19疾病的新型冠状病毒SARS-CoV-2。这两种称为vacuolin-1和apilimod的药物是在多年前开发的，靶向是一种名为PIKfyve激酶的大型酶。在这项研究之前，人们对这种酶在SARS-CoV-2感染中的作用知之甚少。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Inhibition of PIKfyve kinase prevents infection by Zaire ebolavirus and SARS-CoV-2”。 论文共同通讯作者、波士顿儿童医院细胞与分子医学项目的Tomas Kirchhausen博士说，“我们的研究结果表明，利用针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物来靶向这个激酶可能是一种有效的策略，以便减轻COVID-19的进展或严重性。”药物apilimod并非由Kirchhausen开发，而是由一家名为LAM Therapeutics的公司开发。 早期的研究显示可有效对抗对埃博拉病毒 当Kirchhausen在16年前发现vacuolin-1时，他发表了一篇论文，描述了它在各种细胞类型中的作用（EMBO Reports, 2004, doi:10.1038/sj.embor.7400243）。几年后，Kirchhausen与哈佛医学院卓越转化研究中心的同事们开始了长期的合作，着重关注针对新兴病毒的小分子。 他们发现，化学性质相似的vacuolin-1和apilimod都是对抗埃博拉病毒的有效抑制剂。他们当时没有公布他们的研究结果。 这两种药物都能阻止细胞中的SARS-CoV-2感染 当今年3月初COVID-19开始重创美国时，Kirchhausen在波士顿儿童医院的实验室像美国国内大多数其他实验室一样关闭了。在关闭之前，他想起了vacuolin-1对抗埃博拉病毒的疗效，以及埃博拉病毒和SARS-CoV-2等冠状病毒进入细胞的动力学是相似的。 Kirchhausen联系了曾在哈佛医学院卓越转化研究中心从事研究随后在华盛顿大学任职的Sean Whelan博士。这两人一起在Whelan在华盛顿大学的实验室用SARS-CoV-2病毒进行了细胞生物学研究。 Kirchhausen说，“一周之内，我们就知道apilimod在实验室中阻止SARS-CoV-2感染人体细胞的效果非常好。”在2020年4月，他在预印本网站bioRxiv上首次发表了这一发现。 那篇论文还包括对apilimod对抗埃博拉病毒和SARS-CoV-2的疗效的评论。Kirchhausen补充道，“我们发现，与apilimod一样，vacuolin-1在实验室中也是一种非常强的病毒感染抑制剂。” 一个意外的巧合是，一个不相关的研究小组发布了一篇相关论文（bioRxiv, 2020, doi:10.1101/2020.04.16.044016）。在对1.2万种处于临床阶段或获得美国食品药物管理局（FDA）批准的小分子的筛选中，该研究小组发现了apilimod是抑制SARS-CoV-2病毒复制的最佳药物之一。该论文随后发表在Nature期刊上（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2577-1）。 vacuolin-1和apilimod联手对抗COVID-19 与此同时，apilimod的平行开发最终落地于AI Therapeutics，因为它在治疗自身免疫性疾病的I期和II期临床试验中未能显示出任何益处，这是它的最初目的。虽然这些试验并不成功，但阿普利莫德在700名健康志愿者和患者中进行的临床测试显示，即使给患者高剂量服用一年以上，也没有产生明显的副作用。 与此同时，在治疗自身免疫性疾病的I期和II期临床试验中，apilimod未能显示出任何益处，对这种药物的平行开发最终落到AI Therapeutics公司身上。尽管这些临床试验都没有成功，但是apilimod在700名健康志愿者和患者身上进行的临床试验表明，即使高剂量给患者服用一年以上，也不会产生明显的副作用。 在Kirchhausen的论文于今年4月份出现在bioRxiv上后，AI Therapeutics公司和Kirchhausen合力对抗COVID-19。利用Kirchhausen的论文中的一些数据以及其他人的药物筛选信息，AI Therapeutics公司获得了FDA的批准，研究apilimod对抗COVID-19，看看它是否能降低这种疾病的严重性。 apilimod如今用于COVID-19临床试验中 今年7月下旬，AI Therapeutics公司宣布了利用apilimod开展一项新的随机、双盲、安慰剂对照研究（称为LAM-002）。该临床研究将测试apilimod在约142名确诊的早发型COVID-19疾病患者中减少病毒载量的安全性、耐受性和有效性。 展望未来，Kirchhausen希望除了PIKfyve激酶抑制剂外，还能找出其他药物。他说，“除了一些降低病毒载量的药物，比如我们开发的药物，还可能使用消炎药或其他靶向激活这种病毒进入细胞的蛋白酶的药物。”
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  • 《Science：发现新冠病毒S蛋白的一个亚油酸结合口袋，为开发阻止这种病毒感染的药物奠定基础》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2020-09-26
    • 新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一项新的研究中，来自英国布里斯托大学等研究机构的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）中的一个可用于阻止这种冠状病毒感染人体细胞的药物可靶向口袋（druggable pocket，即这个S蛋白中的口袋可通过药物进行靶向结合）。他们表示，这些发现可能有助于战胜当前的COVID-19流行病，而且靶向这个新发现的口袋的小分子抗病毒药物可能有助于消除这种疾病。相关研究结果于2020年9月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein”。论文通讯作者为布里斯托大学的Christiane Schaffitzel教授和马克斯-普朗克布里斯托最小生物学中心的Imre Berger教授。 SARS-CoV-2病毒表面装饰着多个拷贝的S蛋白。S蛋白在这种病毒感染中起着至关重要的作用。S蛋白与人体细胞表面结合，使得这种病毒能够进入宿主细胞并开始复制，从而造成广泛的损害。 在这项突破性的研究中，这些研究人员使用了一种强大的成像技术--电子低温显微镜（cryo-EM），以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2 S蛋白。在甲骨文公司（Oracle）高性能云计算的支持下，他们生成了SARS-CoV-2 S蛋白的三维结构，这样他们能够深入到S蛋白的内部，从而识别它的分子组成。 出乎意料的是，这些研究人员的分析发现在S蛋白内的一个特制的口袋里，埋藏着一个小分子---亚油酸（LA）。LA是一种游离脂肪酸，是许多细胞功能不可或缺的物质。人体不能产生LA。相反，身体通过饮食吸收这种必需的分子。耐人寻味的是，LA在炎症和免疫调节中起着至关重要的作用，而这两者都是COVID-19疾病进展的关键因素。LA还能够维持肺部中的细胞膜，以便我们能够正常呼吸。 Berger教授说，“我们真地对我们的发现及其意义感到困惑。LA在COVID-19患者体内失去控制的许多功能中起着核心作用，这种失去控制会造成可怕的后果。根据我们的数据，正是这种病毒造成这一切混乱，它紧紧抓住了这种分子，从而基本上解除了人体的大部分防御能力。” Schaffitzel教授解释道，“从其他疾病中，我们知道，改变LA代谢途径可以引发系统性炎症、急性呼吸窘迫综合征和肺炎。这些病理症状在患有严重COVID-19的患者中都能观察到。最近一项针对COVID-19患者的研究显示，这些患者血清中的LA水平明显降低。” Berger教授补充道，“我们的发现首次揭示了LA、COVID-19病理表现和这种病毒本身之间存在直接的关联性。如今的问题是如何将这种新知识转化为抵抗这种病毒本身，并战胜这种流行病。” 人们有理由抱有希望。在引起普通感冒的鼻病毒中，人们利用类似的口袋开发出了强效的小分子，这些小分子与这个口袋紧密结合，扭曲了鼻病毒的结构，从而阻止了它的感染性。这些小分子在人体临床试验中被成功用作抗病毒药物，在临床上战胜了鼻病毒。在这项新的研究中，这些研究人员根据他们的数据，乐观地认为，现在可以采取类似的策略来开发针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物。 Schaffitzel教授说，“COVID-19继续造成大范围的破坏，在缺乏有效的疫苗的情况下，我们还必须寻找其他方法来对抗这种疾病。如果我们看一下HIV病毒，经过30年的研究，最后起作用的是一种抑制这种病毒的小分子抗病毒药物混合物。我们在SARS-CoV-2 S蛋白内发现了一个药物可靶向的口袋，这可能会导致人们开发出新的抗病毒药物，以便在这种冠状病毒进入人体细胞之前就将抑制和消灭它，牢牢地阻止病毒感染。”
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