2024年6月12日，纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为DNA mismatch and damage patterns revealed by single-molecule sequencing的文章。
在人的一生中，突变会在每个细胞的基因组中累积，导致癌症和其他疾病。大多数突变开始时是 DNA 双链中一条链上的核苷酸错配或损伤，如果未修复或修复不当，就会变成双链突变。然而，目前的 DNA 测序技术无法准确分辨这些最初的单链事件。
该研究开发了一种单分子长读数测序方法（发夹双链增强保真测序（HiDEF-seq）），它能以单分子的保真度检测存在于一条或两条 DNA 链中的碱基置换。HiDEF-seq 还能以单分子保真度检测胞嘧啶脱氨--一种常见的 DNA 损伤类型。研究人员分析了来自不同组织的 134 个样本，包括来自癌症易感综合征患者的样本，并从中得出了单链错配和损伤特征。研究人员发现这些单链特征与已知的双链突变特征之间存在对应关系，从而确定了起始病变的身份。与只缺乏聚合酶校对功能的样本相比，同时缺乏错配修复和复制聚合酶校对功能的肿瘤显示出不同的单链错配模式。研究人员还确定了 APOBEC3A 的单链损伤特征。
在线粒体基因组中，该研究结果支持主要发生在复制过程中的突变机制。由于 DNA 双链突变只是突变过程的终点，研究人员以单分子分辨率检测单链启动事件的方法将有助于研究突变是如何在各种情况下产生的，尤其是在癌症和老化过程中。
