2024年4月24日，瑞士Novartis（诺华）Marta Cortés-Cros、Henrik M?bitz共同通讯在Nature发表题为Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers的文章，报道了一种强效和选择性的WRN抑制剂HRO761，标志着MSI癌症靶向治疗的发展的突破。
研究人员采用了一种创新的命中率发现和线索优化策略来鉴定HRO761。HRO761是一种非共价变构抑制剂，与WRN的D1和D2解旋酶结构域的界面结合。结构研究表明，HRO7611诱导构象变化，将WRN锁定在非活性状态，并阻止其解旋酶活性。值得注意的是，与相关的RecQ解旋酶相比，因为它与非保守的变构位点结合，HRO761对WRN表现出高选择性。
体外研究表明，HRO761对WRN的抑制选择性地抑制MSI癌症细胞的生长，同时保留了微卫星稳定（MSS）细胞。这种选择性致死性在体内得到了复现，HRO761治疗导致了剂量依赖性肿瘤生长抑制，在某些情况下，MSI细胞和患者来源的异种移植物模型中肿瘤完全消退。值得注意的是，HRO761的抗肿瘤活性与p53状态无关，这与先前的报道相矛盾，这些报道表明p53对WRN合成致死性的依赖性。
从机制上讲，HRO761在MSI细胞中的处理触发了强大的DNA损伤反应，包括ATM和CHK2激酶的激活、γH2AX焦点的形成和p53依赖性基因的诱导。引人注目的是，在HRO761处理后，MSI细胞中的WRN蛋白水平被选择性降解，这表明了对DNA损伤的潜在反馈机制。此外，HRO761治疗导致MSI细胞中有效的G2细胞周期阻滞和细胞增殖抑制。
HRO761与伊立替康（irinotecan，一种用于治疗结直肠癌癌症的拓扑异构酶I抑制剂）的组合在体外和体内显示出协同抗增殖作用。这种组合导致MSI异种移植物模型中的肿瘤完全消退，突出了HRO761用于联合治疗的潜力。
总的来说，HRO761的发现代表了MSI癌靶向疗法开发的进展。MSI肿瘤是一类此前治疗选择有限的恶性肿瘤。此研究中提供的临床前数据为正在进行的对MSI结直肠癌癌症和其他MSI实体瘤患者的HRO761临床评估提供了有力的依据（NCT05838768）。HRO761对WRN的选择性靶向，加上其良好的药理特性和联合治疗的潜力，有望改善该患者群体的疗效。
