目前的事件很少能像大流行期间那样对科学家的工作产生如此深刻的影响。2020年2月，人类细胞图谱国际倡议(international initiative of the Human Cell Atlas)的一个科学家团队，包括麻省理工学院(MIT)布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)的科学家，筛选了一个关于健康人类细胞的数据集，寻找SARS-CoV-2病毒可能感染的细胞。最初的研究(发表在《自然医学》和《细胞》杂志上)发现了鼻子、肺和气道中的细胞，令人惊讶的是，还发现了其他组织中的细胞，包括肠道、肝脏、眼睛、肾脏、大脑和心脏。
“我们在大脑或嗅觉上皮细胞等部位看到了这些细胞，它们使嗅觉成为可能，”Broad core研究所成员Aviv Regev说，他也是人类细胞图谱的联合主席。困惑的科学家们联系了同事，看看他们是否遇到过COVID-19患者在这些意想不到的组织中出现症状，但很快就在头条新闻中找到了线索。“果然，几天后我们在报纸上读到，病人报告说自己失去了嗅觉能力，这现在被认为是冠状病毒感染的一种常见症状，”雷格夫回忆说，他目前在Genentech负责研究和早期开发。
该团队的研究是一项单细胞研究的荟萃分析，证实了多种类型的细胞表达了病毒用于感染的分子。这些细胞存在于不同的组织和器官中，可能有助于解释该疾病的各种症状，包括心脏、肾脏和神经系统问题。科学家还发现，这种病毒附着的分子在高危人群(老年人、男性和吸烟者)的细胞中更为丰富。这项研究为为什么有些人更容易患上严重疾病提供了可能的分子解释，并为病毒研究和潜在的治疗方法提供了丰富的资源。
发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的这项新研究产生了强大的基线数据，帮助研究人员解读正在进行的对COVID-19患者细胞和新疗法的研究。这些数据也可以在单细胞门户和Terra平台上公开获得。
一种新兴病原体的早期观点
早在2020年，科学家们就发现，SARS-CoV-2通过结合宿主细胞表面的一种蛋白质ACE2进入细胞，并利用细胞的一种酶(如TMPRSS2等蛋白酶)来帮助它入侵细胞。
有了这些早期的见解，来自“人类细胞图谱”(一项正在进行的构建健康肺部细胞全面图谱的工作)中整个肺部生物学网络的科学家们开始集思广益，讨论他们如何能为应对大流行做出贡献。Helmholtz Zentrum计算生物学研究所(München)主任Fabian Theis表示:“我们推测，我们可以通过检查我们已经收集的关于个体、健康细胞和它们表达的基因的大量数据来了解新冠病毒生物学。”
在某种程度上，设计这个图谱是为了让科学家们了解人体内哪些细胞制造特定的蛋白质。“突然之间，我们就是那些想要提出这个问题的科学家，”维康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)细胞遗传学负责人萨拉·泰奇曼(Sarah Teichmann)说。她是《人类细胞图谱》(Human Cell Atlas)的联合创始人之一，帮助领导了这项新研究。
他们扫描了来自身体25个组织的细胞数据，以寻找易受病毒感染的细胞类型——那些既表达ACE2又表达TMPRSS2或另一种附属蛋白酶CTSL的细胞。他们发现了预期的细胞类型，如肺中的分泌细胞，但也突出了不太明显的细胞，包括眼睛中的角膜上皮细胞和大脑中的少树突细胞。“如果没有单细胞分析，我们就无法看到这些罕见的细胞类型，”格罗宁根大学医学中心教授martinnawijn说，他是HCA肺生物学网络的协调员之一，帮助领导了这项研究。这些细胞和组织类型似乎反映了新闻和临床报道中描述的病毒不断增长的症状列表，包括嗅觉丧失、心肌炎和神经功能障碍。
风险因素的根
为了探究为什么这种疾病会在某些人身上更容易传播或更严重，研究小组知道他们需要更多的数据来得出统计上合理的结论。他们向来自全球几十个HCA肺生物学网络实验室的同事求助。这些合作者共同生成了数百万个细胞的数据，并开始收集和标准化数据集，以便在大流行爆发时进行大规模分析。
“每个人都放弃了他们正在做的事情，贡献了他们的计算和生物学专业知识，以迅速得到这些数据，让我们可以使用它，”这项新研究的共同第一作者、哈佛大学研究生克里斯托弗·穆乌斯(Christoph Muus)说。“我们非常感谢我们的同事，他们把自己的研究重点放在一边，以前所未有的时间线贡献、处理和分析这些数据。”
科学家们迫切地对每个数据集进行注解，为不同研究的细胞类型分配标准标签，并建立一个新的、大规模的单细胞资源。Helmholtz Zentrum München计算生物学研究所的博士后研究员Malte Luecken说:“我们选择让每个有贡献的实验室使用他们自己的处理管道，而不是收集原始数据，然后进行整理和处理，这极大地加快了研究的速度。”Malte Luecken是这项研究的负责人之一。
对来自鼻子、气道和肺组织的100多万个单个细胞的综合研究表明，某些细胞类型的ACE2、TMPRSS2和CTSL的表达随着年龄的增长而增加，并且在男性和吸烟者中更高。
新冠病毒生物学的线索
研究小组还发现，在鼻子、肠道和肺部表达ACE2和一种辅助蛋白酶的细胞，在涉及病毒进入、关键免疫功能和炎症信号通路的其他基因中表现出活性。这一发现有助于解释COVID-19重症病例中出现的无法控制的免疫反应。
该团队检查了SARS-CoV-2研究中使用的小鼠模型中的病毒进入因子的表达，发现了随着年龄和接触香烟烟雾而增加表达的模式，类似于在人类细胞中看到的模式。这一发现支持将这些小鼠模型用于SARS-CoV-2研究。
这项研究证明了HCA雄心勃勃的努力，以调查健康的人类细胞，可以产生关于传播，发病机制，和疾病的潜在机制的见解，为这一新兴病原体的研究提供了有价值的背景。
在大流行期间，这项工作的结果对研究COVID - 19患者的血液样本和死于该疾病的尸体解剖组织非常有用。研究人员正在继续探索如何对健康和病变细胞进行类似分析，从而在其他生物学背景下产生深刻见解。
Muus说:“我们已经表明，尽管我们在不同国家或大洲的不同实验室，但通过共享数据和查看数据集，我们可以共同努力，为这种疾病的新谜题增添一块。”
