《Science | 体内抑制性突触逆行内源性大麻素信号传导》

  • 来源专题:战略生物资源
  • 编译者: 李康音
  • 发布时间:2024-03-13
  • 2024年2月29日,斯坦福大学的研究人员在Science发表题为Retrograde endocannabinoid signaling at inhibitory synapses in vivo的文章。

    内源性大麻素(eCB)介导的抑制性突触抑制已被假设,但由于难以追踪eCB动态和行为过程中的突触可塑性,这尚未被证明在体内发生。

    在小鼠线性轨迹导航中,研究人员观察到海马CA1位置细胞中的位置特异性eCB信号,并且在突触后膜和突触前抑制轴突中都可以检测到。全光体内对突触反应的研究表明,突触后去极化之后是抑制性突触电位的抑制。此外,神经元间特异性大麻素受体缺失改变了位置细胞调谐。因此,在行为过程中,快速的、突触后的、依赖于活动的eCB信号在数秒的时间尺度上调节抑制性突触。

相关报告
  • 《内源性大麻素信号的药理学增强降低神经内分泌对应激的反应》

    • 来源专题:重大新药创制—内分泌代谢
    • 编译者:李永洁2
    • 发布时间:2017-11-21
    • 激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴(HPA)对于机体暴露于压力刺激下的生存至关重要。内源性大麻素系统(ECS)目前被认为是参与多种病理生理过程的重要神经调节剂,其主要功能是维持体内平衡。在构成HPA轴的组织中,存在ECS的所有组分,并且该系统的活化与许多神经递质(包括一氧化氮(NO))的活性的变化平行。 NO广泛分布于脑和肾上腺,最近的研究表明自由基,特别是NO,可能在调节应激反应中起关键作用。
  • 《Science | 突变IDH1抑制剂诱导STING抗肿瘤》

    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-07-19
    • 2024年7月12日, 麻省总医院Nabeel Bardeesy、Robert T. Manguso共同通讯在Science发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章,揭示了突变异柠檬酸脱氢酶1(mutant isocitrate dehydrogenase, mIDH1)抑制剂激活肿瘤免疫的新机制。这项研究强调了双链DNA(dsDNA)传感在mIDH1抑制中的关键作用,揭示了表观遗传学、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用。 该研究首先探讨了mIDH1抑制对抗病毒反应和I型干扰素(IFN)信号传导的影响。众所周知,mIDH1突变与肿瘤代谢产物R-2HG((R)-2-hydroxyglutarate)的产生有关,后者会破坏各种细胞过程,包括表观遗传调控。作者证明,mIDH1抑制导致肿瘤细胞中DNA快速去甲基化,随后肿瘤细胞增殖减少,CD8+T细胞浸润增加。这伴随着肿瘤细胞内免疫刺激I型干扰素和病毒反应基因程序的上调,表明mIDH1抑制会触发类似于病毒刺激的细胞警报机制。对这种反应机制的进一步研究表明,mIDH1抑制诱导内源性逆转录病毒(ERV)转录物。ERV是古代病毒感染的残余物,散布在哺乳动物基因组中,在某些条件下可以重新激活。该研究发现,mIDH1肝和脑肿瘤在天然免疫信号传导方面存在缺陷,编码细胞质dsDNA传感器cGAS的基因明显甲基化和沉默。当mIDH1受到抑制时,DNA发生去甲基化,释放cGAS的启动子和TE。TE来源的逆转录酶(RT)产生的dsDNA激活cGAS-STING-IRF3信号传导,从以类病毒刺激激活免疫监视。 cGAS在这一过程中的重要性因发现cGAS在mIDH1肿瘤中表观遗传学沉默而得到强调。该研究表明,mIDH1导致免疫冷肿瘤(如肝内胆管癌(ICC)和胶质瘤)中cGAS基因座的高甲基化和沉默。这种沉默在mIDH1抑制后被逆转,恢复DNA去甲基化和cGAS的转录激活,对抗肿瘤反应至关重要。然后,该研究将其发现扩展到人类ICC和神经胶质瘤细胞,表明mIDH1会导致这些肿瘤中天然免疫信号的缺陷。作者分析了患者样本的RNA-seq谱,发现CGAS是mIDH1肿瘤中下调最严重的基因之一,CGAS基因座选择性地高甲基化。这表明cGAS的沉默不限于小鼠模型,还是人类mIDH1实体瘤的保守特征。 基于这些观察,该研究调查了mIDH1抑制如何在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导病毒模拟。研究表明,mIDH1抑制可促进TET2依赖的DNA去甲基化和CGAS和STING的转录激活,以及编码RT的TE转录本的上调。由此产生的dsDNA由CGAS STING途径感知,引发I型IFN信号传导,导致CD8+T细胞募集。这些发现得到了接受mIDH1抑制剂治疗的患者的临床数据的支持,其中低肿瘤内R-2HG水平与病毒反应特征的强烈上调相关。最后,该研究深入探讨了mIDH1抑制如何通过RT/dsDNA传感途径在人类ICC和胶质瘤细胞中诱导I型IFN信号传导。研究表明,mIDH1抑制可诱导TE的低甲基化和上调,以及与TE来源蛋白和细胞质dsDNA产生相关的IFN和病毒反应基因表达特征的激活。RT抑制剂AZT的使用证实了RT活性在mIDH1抑制反应中的功能需求,突显了该途径在抗肿瘤免疫反应中的重要性。 总之,此研究全面了解了mIDH1抑制如何通过诱导dsDNA感应来激活肿瘤免疫。它强调了表观遗传调控在形成肿瘤微环境中的关键作用,以及在癌症治疗中靶向该途径的潜力。这些发现为肿瘤代谢、天然免疫和肿瘤抑制之间的复杂相互作用提供了新的见解,为开发利用免疫系统对抗癌症的新型联合疗法铺平了道路。