来自剑桥大学治疗免疫学和传染病研究所的Paul J Lehner教授带领团队，在Cell子刊《Cell Host&Microbe》杂志上发表了题为“The SMC5/6 complex compacts and silences unintegrated HIV-1 DNA and is antagonized by Vpr”的研究论文。
未整合的HIV-1 DNA物种含有与整合的原病毒相同的遗传和调控元件，并且完全能够进行基因表达。因此，为什么未整合的HIV-1基因组表达有如此的差异，目前还不清楚。
研究人员用病毒粒子包装的Vpr或VLP递送的Vpr观察到来自未整合的HIV-1 DNA的增强的基因表达，并且发生在原代人CD4+T细胞以及细胞系中。raltegravir非依赖性，Vpr介导的病毒基因表达增加也可能是由于未整合基因组的去阻遏，因为这种表型在稳定整合的病毒中未见。在自然感染的情况下，丰富的未整合的病毒DNA种类因此不仅仅是“死胡同”产品。它们提供了病毒基因表达的额外来源，其通过Vpr增强。在感染后的早期时间点，来自未整合病毒的基因表达因此可以促进整合的病毒基因组的成功并且形成生产性感染的基础，特别是如果病毒整合到未被很好转录的位点中。
接下来，研究人员发现HBV和灵长类慢病毒对SMC5/6的拮抗作用提供了两种不相关核病毒趋同进化的不寻常例子。其他DNA病毒，包括疱疹病毒，也需要克服宿主介导的染色体外附加型DNA的表观遗传沉默。哺乳动物细胞核对入侵病原体呈现如此恶劣的环境也许并不奇怪，因为外源DNA对细胞和基因组完整性提供了非常真实的威胁。因此，染色体外DNA的染色质化和表观遗传沉默为核入侵提供了关键的第一道防线。为了抵消这种宿主防御，辅助基因的获得为复杂的灵长类慢病毒提供了调节宿主细胞环境和逃避细胞限制的必要工具。尽管它们能够拮抗这些染色体外沉默途径，但慢病毒整合到宿主基因组中提供了逃避核免疫监视和染色体外限制的替代途径，这可能有助于这些病毒的非凡成功。
SMC家族蛋白是ATP依赖性分子马达，在调节染色质结构和基因组稳定性中起着核心作用。SMC5/6复合物因其在DNA修复中的作用而得到最佳认可，但对于维持细胞DNA重复区域也是必需的。在酿酒酵母中，SMC5/6复合物在非编码端粒和核糖体DNA重复序列的染色质沉默中起作用，与其在同源重组中的作用无关，并且SMC5/6的消耗导致沉默缺陷和降低的重复稳定性。SMC5／6复杂招募的机制知之甚少。在粟酒裂殖酵母中，SLF2直向同源物Nse6是SMC5/6的DNA加载因子，并且在SMC5/6复合物的募集和染色质加载中起关键作用。这与该研究团队的发现一致，即SLF2将SMC5/6复合物募集到未整合的HIV-1基因组中，并且SLF2的消耗以及SMC5/6复合物的每个单独组分增强未整合的病毒基因表达。相反，病毒基因表达不受SLF1或RAD18-RNF8-RNF168泛素信号轴丢失的影响，这些因子将SMC5/6复合物募集到DNA损伤位点。因此，该研究团队假设SLF2将SMC5/6复合物募集到染色体外病毒基因组中以进行染色质压缩，该功能独立于其在DNA修复途径中的作用。
Cohesin和condensin是SMC家族中两个特征较好的成员，通过环挤出紧密结合核小体结合的DNA，并促使该研究团队提出SMC5/6复合物使用类似的基于染色质压缩的机制来沉默未整合的病毒DNA。该研究团队的ATAC-seq实验显示Vpr介导的SLF2消耗使得Tn5转座酶更容易接近未整合的病毒染色质，显示染色质压缩减少。因此，Vpr从SMC5/6复合物施加的染色质压缩释放未整合的病毒DNA。SLF2消耗后ATAC-seq读数增加1.9倍与染色质重塑剂（如SWI/SNF复合物组分ARID1A）消耗后染色质可及性的变化幅度相似。因此，这些变化与对沉默的功能相关影响是一致的。否则难以接近的未整合病毒染色质的分解将允许获得额外的染色质重塑酶，导致活化的组蛋白标记（H3K4me3和H3K9ac）和基因表达增加。该研究团队检测到的低水平H3K9me3可能反映了一个独立的沉默层，既不依赖HUSH也不受SLF2耗竭的影响。SMC5/6在DNA紧缩中的作用的更直接证据来自两项最近发表的体外研究。单分子磁性镊子测定显示酵母SMC5/6复合物都能够以ATP依赖性方式压缩DNA。因此，这些生物物理学研究支持SMC5/6复合物在压缩染色质化染色体外病毒DNA中的功能作用。
总之，该研究团队的研究首次描述了特异性靶向未整合的HIV-1基因组的沉默途径。Goff实验室最近将未整合的MLV逆转录病毒基因组的沉默与HUSH复合物的NP220依赖性募集联系起来，该研究团队之前显示的表观遗传沉默复合物可以抑制整合的慢病毒表达。然而，根据Goff实验室的观察，该研究团队没有发现HUSH复合物在沉默未整合的HIV-1中的作用。取而代之的是，该研究团队的筛选确定了SLF2和SMC5/6复合体在沉默未整合的慢病毒基因组（HUSH和NP220均独立）中的关键作用。
