近日，国际病原学权威期刊PLOS Pathogens在线发表了中国农业大学动物医学院猪病研究团队在猪繁殖与呼吸综合征病毒 （PRRSV）研究方向上的新进展，揭示PRRSV劫持宿主细胞内质网应激通路促进病毒复制的分子机制，原文题为“Reprogramming the unfolded protein response for replication by porcine reproductive and respiratory syndrome virus”。
未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）主要发生在内质网腔内，又称内质网应激，是细胞应对有害应激的一种极为重要的古老调节机制。该机制利用跨膜蛋白PERK、ATF6和IRE1感应内质网腔内蛋白质载量和质量变化，通过增强蛋白质折叠能力、降低宿主蛋白合成效率，以及清除错误折叠蛋白等来维持内质网稳态。此外，UPR 是细胞天然免疫的重要防线，通过降解病原蛋白、下调细胞蛋白翻译水平，以及促进细胞凋亡等方式限制病原微生物复制和感染。UPR还参与调控细胞自噬、炎症反应、以及I型干扰素应答，是解析微生物致病机制的重要切入点。
猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）严重威胁我国及世界生猪健康养殖，但目前尚无针对该病原的有效疫苗和抗病毒药物，因此解析病毒与宿主相互作用对发现新的抗病毒药物靶标和新型疫苗设计具有重要意义。前期研究揭示，PRRSV感染可激活UPR上游分子PERK和IRE1，但对下游效应分子的影响、分子机制，及生物学意义尚不明确。在本研究中，研究人员发现PRRSV在感染早期激活PERK-eIF2α-ATF4和IRE1-XBP1s信号通路,通过基因沉默和过表达等手段揭示效应转录因子ATF4和XBP1s对于PRRSV有效复制十分重要。进一步研究发现，ATF4在病毒感染过程中并未入核，而是被复制酶非结构蛋白nsp2/3招募至病毒转录与复制复合体（RTC） (图1)。ATF4与PRRSV RNA有直接相互作用，在感染细胞内与病毒负链RNA共定位，促进病毒正链和负链RNA合成。研究还发现，对PERK-eIF2α-ATF4信号通路的重编程是PRRSV独特的生物学特性。
图1. PRRSV劫持UPR促进自身复制的模式图。
GRP78既是重要的分子伴侣蛋白也是UPR总开关，负调控UPR应答。与大多数DNA和RNA病毒不同的是，GRP78蛋白在PRRSV感染细胞内丰度下调。进一步研究揭示，病毒囊膜糖蛋白GP2a可通过蛋白酶体途径促进GRP78降解 （图1）。这一机制进一步致敏或强化了病毒感染诱导的UPR激活，有利于病毒利用ATF4和XBP1s。此外，对分子伴侣蛋白的降解也提供了一种重要的病原免疫逃逸方式。
上述研究揭示，PRRSV对UPR操纵是一种有目的行为，把细胞内的防御机制为我所用。该研究既丰富了病原微生物微生物利用UPR促进自身复制的模式，又为PRRSV抗病毒药物研究提供了潜在的新靶标，对新型疫苗的研制也有重要的启示作用。
本文第一作者为中国农业大学动物医学院猪病研究团队博士研究生高鹏，通讯作者为韩军教授。该研究得到了国家重点基础研究规划973项目(2014CB542700)、国家自然科学基金面上项目(31472189)、青年相关人才计划 (1051-21986001)，以及国家现代农业产业技术体系建设专项(CARS-35)等项目的资助。
论文链接：
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008169
