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《Nature | 抗TIGIT抗体通过骨髓和Treg细胞改善PD-L1阻滞》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-02-29

  • 2024年2月28日，美国基因工程技术公司的研究人员在Nature期刊发表题为Anti-TIGIT antibody improves PD-L1 blockade through myeloid and Treg cells的文章。

    Tiragolumab是一种具有活性IgG1κ Fc的抗TIGIT抗体，与atezolizumab (anti-PD-L1) 联合使用与atezolizumab alone1相比，在2期CITYSCAPE试验中显示出改善的结果。然而，对于这种组合的反应机制几乎没有共识。

    该研究发现肿瘤内巨噬细胞和调节性T细胞的高基线与接受阿特珠单抗联合tiragolumab治疗的患者的更好预后相关，而单独使用阿特珠单抗则不相关。血清样品分析显示巨噬细胞活化与接受组合治疗的患者的临床益处相关。在小鼠肿瘤模型中，tiragolumab替代抗体通过Fcγ 受体 (FcγR) 使肿瘤相关巨噬细胞，单核细胞和树突状细胞发炎，进而将抗肿瘤CD8 T细胞从耗尽的效应物样状态驱动到更像记忆的状态。

    这些结果揭示了TIGIT检查点抑制剂可以重塑免疫抑制性肿瘤微环境的作用机制，并表明FcγR参与是抗TIGIT抗体开发的重要考虑因素。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07121-9
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  • 《Nature子刊：装上迷你版PD-1抗体的CAR-T细胞 对抗实体瘤如鱼得水》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-08-17
    • MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)的科学家宣布他们已经建立了最新的工程化细胞，其具有强大的“装甲”战备，将两种最具潜力的免疫疗法——CAR-T细胞和检查点抑制剂组合在了一起，能够有效对抗实体瘤。 这一突破性研究由Eureka Therapeutics (优瑞科公司)和MSK共同合作，主要负责人为刘诚博士和Renier Brentjens博士，并于2018年8月13日发表在Nature子刊《Nature Biotechnology》上。 直接分泌PD-1抗体的CAR-T 虽然CAR-T细胞本身在治疗某些血液癌症方面取得了显著的成功。然而，到目前为止，其并没有足够的能力消灭实体肿瘤。另一方面，检查点抑制剂已被证明在增强免疫系统抗击各种实体瘤方面非常有效，但这类疗法会产生严重的免疫相关副作用。 MSK细胞治疗中心主任，CAR治疗的先驱之一Renier Brentjens博士表示：“退后一步，我们当时在想如何才能让CAR-T细胞变得更好？于是便决定尝试将两种有前景的方法结合在一起。” 直接分泌PD-1单链抗体的CAR-T细胞(上)与PD-1抗体联合CAR-T细胞治疗小鼠肿瘤的有效性对比(图片来源 nature) 通过将检查点抑制剂直接设计到CAR-T细胞本身，MSK团队相信他们可以利用CAR-T强大的免疫刺激功能来限制这些药物的副作用。 彰显抗癌持久性和有效性 新设计的CAR-T细胞分泌一种迷你版本的检查点阻断抗体(ScFvs are smaller)，该抗体类似于PD-1抗体药物nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)，且它们被批准用于治疗几种类型的癌症。这种抗体能够结合一种被称为PD-1的蛋白质，而PD-1相当于T细胞的刹车蛋白。因此理论上来说，释放这种制动能够使CAR-T细胞和周围的免疫细胞更好地对抗疾病。 基于此，MSK联合优瑞科团队制作了两个版本的“装甲CAR”。其中一个以CD19为靶点，CD19 在大多数B细胞血液肿瘤表面表达；另外一个是以MUC16为靶点，其在一些卵巢癌和胰腺癌中表达。然后，该研究团队在几种不同的小鼠癌症模型中测试了这两种版本的CAR-T细胞。 结果发现：在所有情况下，包括小鼠实体瘤模型，“装甲CAR”在体内的持续时间均比标准CAR更长。同时，还产生了更好的治疗结果，相比较于传统CAR，小鼠的寿命获得了显著延长。 更重要的是，因为检查点药物直接释放到肿瘤中，激活附近的T细胞，从而创造了一个有利的旁观者效应。换句话说，就是CAR- T细胞能够获得其他T细胞的帮助以对抗肿瘤。 最后，研究小组还发现PD-1抗体的水平在循环血液中较低，表明检查点分子没有远远离开肿瘤部位。而这一点也相当重要，因为这意味着全身的副作用会减少。 对此，Brentjens博士评价道：“这证明了(至少在小鼠模型中)，鱼与熊掌是可以兼得的。” 与此同时，他强调这种方法可以被认为是为CAR治疗提供的新平台。基于此，我们可以根据患者的需求量身定制，建立分泌各种不同分子的CAR-T细胞，而不仅限于PD-1抗体这种药物。 现在，研究团队希望将他们的“新装甲CAR”技术平台转移到临床上，且正在设计临床试验。
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  • 《Nature | PD-L1参与巨噬细胞天然免疫识别和炎症》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-06-06
    • 2024年6月5日，西达赛奈医学中心David M. Underhill、Kai Li共同通讯在Nature发表题为Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor的文章，该研究使用一种名为吞噬体蛋白质组接近标记（proximity labelling of phagosome proteomes, PhagoPL）的新技术来鉴定在含有不同微生物（包括酵母和细菌）的吞噬体中特异性富集的蛋白质，发现PD-L1作为识别受体参与巨噬细胞对真菌的天然免疫识别响应。 在蛋白质检测中，作者发现程序性死亡配体1（PD-L1）作为一种众所周知的免疫检查点蛋白，在含有酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的吞噬体中选择性富集。这一意外发现促使了进一步的研究，发现PD-L1在吞噬体内处理酵母颗粒时直接与酵母颗粒结合。通过一种巧妙的酵母表面展示筛选方法，作者将核糖体蛋白Rpl20b鉴定为PD-L1的真菌配体。 作者发现PD-L1和Rpl20b之间的相互作用是由Rpl20b的中心结构域介导的，其表现出与PD-L1的IgV结构域的特异性结合。值得注意的是，这种结合界面与PD-1/PD-L1相互作用有相似之处，表明了潜在的进化关系。此外，作者证明，这种相互作用调节巨噬细胞响应酵母刺激的细胞因子产生。利用生长素诱导的清除系统，研究人员降低了酵母中Rpl20b的水平，并观察到巨噬细胞在用Rpl20b清除的酵母刺激后IL-10和其他细胞因子的表达显著降低。相反，Rpl20b在酵母表面的过表达导致IL-10的产生增强，这种作用在PD-L1缺陷的巨噬细胞中或在用抗PD-L1阻断抗体处理时被消除。 总之，这项研究揭示了PD-L1在真菌病原体天然免疫传感中先前未被认识的作用。Rpl20b作为PD-L1的真菌配体的鉴定及其在调节细胞因子反应中的参与，为吞噬细胞调节其对不同微生物的免疫反应的复杂机制提供了有价值的见解。这项研究不仅扩展了我们对PD-L1功能的理解，超越了其在适应性免疫中的既定作用，还强调了天然免疫识别机制的复杂性和特异性。作者的发现为研究核糖体和其他细胞内成分在形成对真菌感染的免疫反应中的作用开辟了新的途径，可能会导致新的治疗策略的发展。
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