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《Sci Adv：新发现！科学家识别出SARS-CoV-2的新型病毒“分子剪刀酶” 或有望作为开发新型靶向性疗法的特殊靶点！》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2020-10-21

  • 近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自德克萨斯大学健康科学中心等机构的科学家们通过研究提出了一种新型的COVID-19药物设计思路，即通过阻断病毒的关键“分子剪刀”，该剪刀是病毒用来进行复制并促进对人类免疫反应非常重要的蛋白失活的关键工具。

    文章中，研究人员开发出了两种能有效抑制病毒“分子剪刀”的特殊分子，病毒的“分子剪刀”即名为SARS-CoV-2-PLpro的特殊酶类，该酶类能通过感知并加工病毒和人类蛋白来促进病毒的感染过程，研究者Shaun K. Olsen博士指出，酶类SARS-CoV-2-PLpro能执行一种“双重打击”任务，其会刺激并释放对病毒复制非常必要的蛋白，同时还会抑制宿主机体中向免疫系统发送抵御感染信号的细胞因子和炎症趋化因子等分子的功能。

    SARS-CoV-2-PLpro能切断人类的蛋白质泛素和ISG15，其能帮助维持蛋白质的稳定性，该酶类还能扮演分子剪刀的角色，将泛素和ISG15分裂为其它能逆转宿主机体正常效应的蛋白质。这项研究中，研究人员还解析了酶类SARS-CoV-2-PLpro和两种抑制性分子（VIR250 和VIR251分子）的三维结构，研究者表示，他们所开发的抑制剂能有效阻断SARS-CoV-2-PLpro的活性，但其并不能识别人类细胞中其它相类似的酶类，这或许就是一个关键点，即该抑制剂对一种病毒酶类具有特异性，且不会与拥有相类似功能的其它人类酶类产生交叉反应，因此特异性将会是未来科学家们开发更有价值疗法的一个关键的决定性因素。

    此外，研究人员还将酶类SARS-CoV-2-PLpro与近些年来其它冠状病毒（SARS-CoV-1和MERS）的相似酶类进行了比较，结果发现，SARS-CoV-2-PLpro酶在处理泛素和ISG15上的方式与SARS-1中类似的酶类并不相同。而其中一个关键问题在于，这是否能够帮助有效解释病毒影响人类机制上的一些差异。

    最后研究者表示，理解多种冠状病毒中这些功能相类似酶类的相似性和差异，未来或有望帮助我们开发出能有效抑制多种病毒感染的抑制剂，而且当其它冠状病毒在未来出现时，这些抑制剂也能被潜在地进行修饰从而发挥治疗作用。

  • 原文来源：https://advances.sciencemag.org/content/6/42/eabd4596;https://news.bioon.com/article/6779850.html
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相关报告

  • 《PNAS：科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-07-26
    • 拉沙热（Lassa fever）是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病，尽管在严重病例中其死亡率为15%，但在孕妇中的死亡率高达90%，而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪，目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中，来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒（Lassa virus）在人类宿主机体中复制的分子机制。 文章中，研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白（聚合酶）如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生，相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道，目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物，这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。 拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白，其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程，从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料，如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签，其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上，随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来，并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。 这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络，从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了，研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查，结果发现，其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要，在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中，研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点，即GSPT1，其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联，其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中，研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用，然而，这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究，此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中，研究人员发现，在埃博拉病毒感染过程中，病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。 如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联，或者如果能简单地移除GSPT1蛋白，那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是，他们关注了一种名为CC-90009的候选药物，其能破坏GSPT1蛋白，目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染，研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中，结果发现，CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。 研究者表示，这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的，而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度；研究者Fang说道，将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间，目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制，但至少他们已经有了一个起点了。综上，本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性，这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。 原始出处： Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119 Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544
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  • 《Science：科学家开发出一种抑制广谱sarbecoviruses感染的新型抗体 未来或有望帮助靶向作用SARS-CoV-2！》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-02-10
    • 理解广谱中和性sarbecovirus抗体反应是开发新型疗法针对SARS-CoV-2突变体即未来人畜共患sarbecovirus病毒的关键。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Antibody-mediated broad sarbecovirus neutralization through ACE2 molecular mimicry”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们开发了一种新型抗体，其或能更加有效地治疗更为广泛的sarbecovirus，该病毒家族包括了冠状病毒SARS-CoV-2及其突变体。 研究者表示，这种抗体能在实验室中中和SARS-CoV-2、SARS-CoV-2突变体即其它sarbecoviruses家族成员；同时在动物研究中还能保护动物机体免受感染，且似乎能抑制病毒试图通过突变来躲避宿主机体免疫反应的企图。研究者David Veesler教授说道，本文研究结果表明，这种新型抗体或能作为单克隆抗体疗法临床研发过程中一个非常好的候选抗体。 研究者将这种抗体命名为S2K146，其分离自一名感染COVID-19并已经康复的病人机体的抗体产生B细胞中，与SARS-CoV-2疫苗所诱导且在单克隆抗体疗法中使用的其它抗体一样，S2K146能靶向作用病毒的刺突蛋白。这种刺突蛋白能吸附到宿主表面称之为ACE2（血管紧张素转换酶）的蛋白上，随后就会开启病毒侵入细胞的过程，刺突蛋白与ACE2受体结合的区域称之为受体结合结构域，其也是感染或接种疫苗后抗体的主要作用靶点。 针对SARS-CoV-2感染的抗体预防感染的其中一种方法就是结合到刺突蛋白受体结合结构域，以便病毒无法与ACE2结合；然而随着时间的推移，诸如奥密克戎突变体等新冠病毒变异毒株就会获得突变来改变刺突蛋白受体结合结构域上的氨基酸序列，从而使其不再被特异性抗体所识别，这就被称之为免疫逃避。对于病毒而言，这种策略或许存在一种潜在的缺点，即受体结合结构域的改变会使得病毒躲避抗体的攻击，这或许也会损伤刺突蛋白结合到细胞靶点上并开启感染的能力。 然而，SARS-CoV-2的刺突蛋白被证明具有高度的适应性，其已经开始出现一些突变能促进受体结合结构域逃避针对其发挥作用的现有抗体，同时仍然能够保持与ACE2的结合并诱发感染；由于参与ACE2结合的刺突蛋白区域具有超级突变可塑性，因此很多研究人员认为，靶向作用刺突蛋白的抗体或许并不会像中和SARS-CoV-2一样来中和病毒。而S2K146似乎是不同的，其用来结合并阻断刺突蛋白受体结合结构域的区域与识别ACE2受体的区域几乎相同；S2K146能够模拟与ACE2受体形成的分子接触，而这正好会结合到刺突蛋白需要吸附到宿主细胞上的区域。 因此，病毒刺突蛋白的任何改变都会降低其与抗体结合的能力，似乎也会降低病毒与ACE2受体结合并感染细胞的能力；研究者表示，在研究中，他们将SARS-CoV-2刺突蛋白的代用病毒暴露于S2K146中来观察是否逃逸突变体会出现；研究人员重复了几十次实验，仅发现了一个逃逸突变体；但其与ACE2结合的能力非常差，且无法超越原始的病毒；而这一发现表明，想要出现既能躲避S2K146又能保持健康状况的突变体似乎是非常困难且不太可能的。 综上，本文研究结果表明，保守的ACE2结合残基或许能代表了一种易感性位点，其能被用来开发引起广谱sarbecovirus免疫力的新型疫苗。
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