《Nature子刊解析!新型疫苗或能更好抵御疱疹病毒的感染》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2020-11-15
  • 近日,一篇发表在国际杂志Nature Vaccines上的研究报告中,来自美国内布拉斯加林肯大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型遗传编辑形式的单纯疱疹病毒(HSV),其表现或优于一种目前领先的候选疫苗。研究者发现,利用修饰的活病毒疫苗来接种豚鼠或能显著增加其机体中抵御病毒抗体的产生,当接种较强毒力的HSV时,接种疫苗的动物表现出了较少的生殖器损伤、病毒复制和较少的病毒脱落现象,而这种病毒最早非常容易进行传染。

    修饰后的病毒实际上是HSV1的一种新式,其最显著的特征是会引起口唇疱疹,实际上其表现出了一种抵御HSV2的交叉保护效应,而HSV-2特异性版本的疫苗被证实或许会更加有效;WHO估计全球有超过5亿人都携带有HSV-2,其会在机体中持续终生,而且经常会在机体处于压力下时发生爆发;除了会引起水泡外,HSV-2还会增加个体感染HIV的风险,并可能会导致阿尔兹海默病和其它形式的痴呆症。

    研究人员花费了很多年时间来研究如何预防HSV到达神经系统的安全地带,当分析一种特定的α疱疹病毒蛋白pUL37的架构特征时,他们推测,这种蛋白对于病毒沿着神经纤维移动非常重要,基于对该架构的计算机分析结果显示,pUL37蛋白的三个区域或许对于上述过程很重要;随后研究人员从每个区域的病毒基因组中移除并替换了5个密码子,他们希望这些突变能帮助阻断病毒入侵神经系统。当研究人员给予小鼠注射pUL37蛋白区域2被修饰(R2)的突变病毒时,他们发现,病毒并没有侵入神经系统,而只是停留在了神经末梢,而研究者也知道,修饰HSV或许会产生意想不到的结果。

    进一步研究后,研究者发现,R2突变的病毒作为疫苗在小鼠机体中表现良好,研究者Pickard说道,目前我们正在设计计划进行R2疫苗的设计,目前我们正在针对牲畜(特别是牛和猪)开发针对性的疫苗,从而来对抗其自身的α疱疹病毒感染。在牛群中,牛疱疹病毒会引发呼吸系统疾病,抑制食欲甚至导致母牛流产,这会造成每年数十亿的美元损失;虽然确实存在一种针对牛的改良活病毒疫苗,但其仍然会进入牛机体的神经系统,并引起疾病。

    这项研究中,研究人员所开发的R2修饰病毒并不会进入宿主神经系统,实际上其对于牛养殖业具有非常重要的应用意义;目前研究人员正在着手开展进一步的研究,他们希望能在展现出R2疫苗相比目前全行业其它疫苗的优越性的同时,还能继续获得投资进行更为深入的研究。

  • 原文来源:https://medicalxpress.com/news/2020-11-vaccine-herpes-virus.html;https://www.nature.com/articles/s41541-020-00254-8#citeas;https://news.bioon.com/article/6780818.html
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  • 《解析出疱疹病毒KSHV的三维结构》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:huangcui
    • 发布时间:2018-01-21
    • 在一项新的研究中,来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员首次描述了卡波济肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus, KSHV)的结构。这一发现解答了关于这种疱疹病毒如何扩散的重要问题,并为开发抵抗这种病毒和更加常见的爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)的抗病毒药物提供了潜在的路线图,其中EBV存在于90%以上的成年人中,被认为具有与KSHV几乎相同的结构。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure and mutagenesis reveal essential capsid protein interactions for KSHV replication”。 在这项新的研究中,这些研究人员在实验室中证实能够开发一种抑制剂来降解KSHV。已知KSHV是在人类中导致癌症的两种病毒之一。 有八种人类疱疹病毒,它们引起广泛的疾病,从普通的唇疱疹到癌症。大多数人感染上一种或多种疱疹病毒。除非免疫系统受到破坏---在器官移植后、患上艾滋病或其他的影响免疫系统的疾病,或者在较大年龄时,不然疱疹病毒通常不会导致严重的健康问题。 KSHV是在二十世纪九十年代中期在艾滋病高发时发现的,当时有多达一半的艾滋病患者携带着这种病毒;它仍然是与艾滋病相关的最为常见的致癌病毒。在低收入国家,KSHV也对没有患上艾滋病的人产生重大威胁。比如,在非洲撒哈拉以南地区,大约有40%的人携带着这种病毒,而且卡波济肉瘤是该地区最为常见的癌症之一。 人们没有开发出疫苗或药物来预防或治疗KSHV或它引起的癌症;也没有开发出针对EBV(疱疹病毒家族的另一个成员,也是人类最常见的病毒之一)的疫苗或药物。EBV因导致传染性单核细胞增多症而为人所知,不过它也与增加的几种癌症风险以及一种被称作鼻咽癌的罕见头颈癌类型相关联。 了解疱疹病毒KSHV的蛋白外壳或衣壳的原子结构可能是开发抗病毒疗法取得的一项重要进展。这将让科学家们在KSHV的蛋白外壳中寻找特定的对这种病毒的扩散能力至关重要的靶标。 论文共同通信作者、加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所成员,微生物学、免疫学与分子遗传学系教授Z. Hong Zhou说,缺乏这种原子结构描述,“确定这种病毒的基因组如何通过它的扩散来维持是不可能的。我们的研究提供这种原子描述。” 这些研究人员使用了一种新的被称作低温电镜的电子计数技术。这种技术能够让他们以前所未有的分辨率观察KSHV,这接着允许他们构建出这种病毒的三维原子结构。这种病毒由大约3000个蛋白组成,每个蛋白有大约1000个氨基酸。 论文共同通信作者、加州纳米系统研究所成员、分子与药物药理学系教授、生物工程学教授Ren Sun说,“由密集包装的KSHV基因组引起的高压力也意味着如果它的一个单位被削弱,那么它的整个结构就会分崩离析。这为药物开发提供了一种独特的优势。” Sun团队正在通过筛选可能在人体中发挥类似抗病毒作用的药物来追踪这些发现。
  • 《α疱疹病毒感染研究取得重要进展》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2021-12-28
    • 近日,河南农业大学动物医学院褚贝贝教授团队在α疱疹病毒感染研究中取得重要进展,该研究发现USP14在感染早期与伪狂犬病毒 (pseudorabies virus, PRV) VP16蛋白结合后去泛素化VP16,确保病毒复制所需早期基因转录。抑制USP14能够促进ER stress引起的细胞自噬,进而通过SQSTM1/p62介导的选择性自噬途径降解。 疱疹病毒是具有囊膜的双链DNA病毒,分为α疱疹病毒、β疱疹病毒和γ疱疹病毒三个亚科。α疱疹病毒包括能够感染人的单纯疱疹病毒1/2型 (Herpes simplex virus type 1/2,HSV-1/2)、水痘带状疱疹病毒 (Varicella-zoster virus,VZV) 以及感染动物的伪狂犬病病毒 (Pseudorabies virus,PRV)、鸭病毒性肠炎病毒 (Duck enteritis virus, DEV)。α疱疹病宿主范围广,具有独特的潜伏-再活化感染机制。全世界超过37亿50岁以下的人感染HSV-1,4.17亿17至49岁的人感染HSV-2。全世界范围内至今还没有有效的α疱疹病毒疫苗。 泛素特异性蛋白酶 (Ubiquitin-specific proteases, USPs) 是去泛素化酶中最大的亚家族,在免疫和感染性疾病中发挥重要功能。为了研究USP在α疱疹病毒复制中的作用,作者评估了13种USP抑制剂对PRV复制的影响。结果显示13种USP抑制剂均可抑制PRV增殖,其中USP14抑制剂b-AP15的抑制效果最显着,同时敲除USP14也能抑制PRV增殖(图1)。 作者进一步解析了抑制 USP14影响PRV增殖的具体分子机制。研究结果表明, USP14在感染早期直接与参与PRV立即早期基因和早期基因转录的VP16被膜蛋白相互作用,使VP16去泛素化,从而稳定VP16有利于PRV复制。抑制 USP14促进VP16 的168位赖氨酸发生K63连接泛素化修饰和蛋白降解。然而此蛋白降解不依赖泛素-蛋白酶体系统,而依赖内质网应激引起的细胞自噬途径。泛素化VP16与选择性自噬受体分子SQSTM1结合后通过自噬溶酶体系统降解。此外,USP14抑制剂在小鼠体内具有较好的预防和治疗PRV 感染的效果。该研究阐明了抑制 USP14 激活 α 疱疹病毒 VP16 选择性自噬降解的分子机制,为治疗α疱疹病毒感染提供了新的药物靶标。 该研究成果以题为“Inhibition of USP14 influences alphaherpesvirus proliferation by degrading viral VP16 protein via ER stress-triggered selective autophagy” 的研究论文在线发表于国际著名期刊《Autophagy》(IF=16.016)。褚贝贝为通讯作者,河南农业大学基础兽医学明胜利、张爽博士和王棋硕士为本文共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金、河南省自然科学基金和河南农业大学杰出人才项目支持。