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《Immunity：科学家发现病毒感染促进糖尿病进展的重要机制》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-07-11

  • 辅助性T细胞1（Th1）释放的促炎症细胞因子能够促进肥胖过程中的胰岛素抵抗，但是该细胞机制的生理作用还不清楚。病毒感染是否以及如何诱导血糖水平的失控进而促进2型糖尿病的发生也未可知。最近来自克罗地亚的学者通过实验探究对上述问题进行了科学解答。相关研究结果发表在国际学术期刊Immunity上。

    在这项研究中，研究人员在小鼠和人类模型中发现病毒感染会引起短期的系统性胰岛素抵抗。病毒诱导IFN-γ表达，能够直接靶向骨骼肌下调骨骼肌细胞的胰岛素受体表达，但是不会引起血糖水平的失控，研究发现机体存在胰岛素合成的代偿性增加。

    研究进一步表明血液中胰岛素水平升高会通过直接刺激CD8+效应T细胞发挥功能，增强抗病毒免疫。在高脂饮食诱导肥胖并产生肝脏胰岛素抵抗的糖尿病前期小鼠模型中，研究人员发现病毒感染会导致机体对血糖水平控制能力的丧失。因此该研究表明当机体遭遇病原体，免疫系统会在短时间内降低骨骼肌的胰岛素敏感性诱导血液中胰岛素水平增加，进而促进抗病毒免疫，这也会导致糖尿病前期的肥胖病人发生进一步的葡萄糖不耐受。

  • 原文来源：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30241-3
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  • 《Immunity：科学家开发出一种新方法或能对病毒感染的机制进行成像研究》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2022-07-03
    • 目前全球有超过3500万HIV感染者，且每年都有将近200万的新发病例，HIV依然是全球的一种主要的流行病，由于抗逆转录病毒疗法（ART）能够控制感染，但休眠的HIV感染的免疫细胞能持续存在于整个机体的特定组织中，如果ART疗法被中断的话，病毒就会重新苏醒，这种潜伏的病毒库或许就是开发HIV治愈性手段的一个主要的挑战。 为了更好地理解HIV持久存在的机制和病理学特征，近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Combined protein and nucleic acid imaging reveals virus-dependent B cell and macrophage immunosuppression of tissue microenvironments”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其或能帮助分析相比未感染对照组织而言，感染了SIV的组织内的病毒库和免疫反应，这样做的目的是揭示感染和未感染组织之间的差异，从而就能帮助科学家们为研究SIV感染抑制机体免疫反应的机制提出一种合理的研究模型。 研究者Jiang博士表示，当前研究病毒组织储存库的方法通常需要将细胞从其原始组织环境中提取出来，本文研究中，我们所开发的技术就能促进我们在原地分析蛋白分子的特征，这对于实现病毒感染等方面的研究是非常重要的。 结合其它成像技术，研究人员利用PANINI技术（Protein And Nucleic acid IN situ Imaging，蛋白质和核酸原位成像技术）测定了来自健康和SIV感染的非人类灵长类动物机体存档淋巴组织中30多种组织特征，PANINI技术能利用抗体来对组织间室内的DNA、RNA和蛋白质水平进行定量分析。该技术能帮助揭示11种不同的区域或细胞邻域；当研究人员对比健康组织和受感染组织的这些领域结构时，这些差异或许就证实了众所周知的逆转录病毒感染状态的标志，并能帮助科学家们开发一种用来预测病毒激活的机器学习模型。 综上，本文研究指出，尽管有些基本问题仍然未能解决，但后期研究人员所进行的原位研究工作对于改善他们理解病毒感染等方面的机制至关重要。研究者预测，PANINI技术结合在其它领域广泛使用的成像策略或许有望帮助更好地指导新型疗法策略的开发和应用。 原始出处： Sizun Jiang，Chi Ngai Chan，Xavier Rovira-Clavé, et al. Combined protein and nucleic acid imaging reveals virus-dependent B cell and macrophage immunosuppression of tissue microenvironments, Immunity (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.020
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  • 《病毒杀手，也是促癌先锋！科学家发现抗逆转录病毒酶给肿瘤加速的机制》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2023-02-08
    • 人体中有一类胞嘧啶脱氨酶家族名叫APOBEC3（载脂蛋白B mRNA编辑酶催化亚基3）。目前这个家族中有七个成员。它们在抗病毒的天然免疫中起重要作用，如在人体感染HIV-1等逆转录病毒时可以使病毒单链DNA的碱基脱氨基产生突变，从而抑制逆转录病毒复制[1]。   然而，这类酶也可以在宿主的基因组中发挥脱氨基作用，使TCW（W= A或T）基序中的C转换T或者G，即发生APOBEC3诱导的突变。随着测序技术的发展，科学家们发现APOBEC3引发的突变在人类癌症中广泛存在，并且多与癌症的恶性进展有关[2]。   但迄今为止APOBEC3诱发的突变与癌症相关性的研究证据多基于对测序结果的分析，缺少直接的因果实验来说明APOBEC3家族成员们在癌症中的具体作用。因此，更直接的实验证据对了解单个APOBEC3蛋白在体内如何诱发突变并促进癌症恶化十分重要，并有可能成为癌症治疗的潜在靶点。   近日，来自美国威尔康奈尔医学院的Bishoy M. Faltas教授团队在癌症领域的著名期刊Cancer Research发表最新研究[3]，他们利用转基因小鼠模型，开创性地发现人APOBEC3G可显著增加肿瘤细胞突变的数量，促进了膀胱肿瘤的异质性并加速了小鼠死亡。 与人类相比，小鼠只有一个Apobec3（mA3）基因。因此，敲除小鼠Apobec3后可为研究人的单个APOBEC3蛋白功能提供了一个很好的模型。在本研究中，Faltas团队在敲除了Apobec3基因的小鼠体内转入人APOBEC3G（hA3G）基因，从而构建出能稳定表达人APOBEC3G的转基因小鼠模型（hA3G+mA3-/-）。   hA3G+mA3-/-小鼠的膀胱、肺和脾脏组织中均有APOBEC3G基因表达，SDS-PAGE蛋白质印迹实验也证实了APOBEC3G蛋白在膀胱组织中的表达。 考虑到单独的APOBEC3诱导突变并不足以引发肿瘤，Faltas团队使用化学致癌物BBN诱发肿瘤。在同样接受BBN处理后，与同窝对照mA3-/-小鼠（膀胱癌发生率52.6%）相比，hA3G+mA3-/-小鼠表现出更高的膀胱癌发生率（76%）和显著降低的存活率（P=0.007）。 Faltas团队通过全基因组测序进一步研究了APOBEC3G对肿瘤细胞突变的影响，他们发现与mA3-/-小鼠来源的肿瘤相比，hA3G+mA3-/-小鼠来源的肿瘤具有显著增高的突变负荷（P=0.04），基因组中包含了更多的APOBEC相关突变，并存在更长的基因片段缺失。   同时，western blotting、荧光标记等多种方法也证实了APOBEC3G的核定位。由于核定位是诱导突变的先决条件，因此APOEBC3G的核定位也从另一个侧面为其诱导突变的作用提供了证据。   为了验证APOBEC3G诱导的突变和基因组拷贝数改变是导致肿瘤异质性的关键因素，Faltas团队首先使用两种不同的计算方法EXPANDS和Pyclone-vi分别量化了每个肿瘤中克隆的数量和大小。发现与mA3-/-小鼠来源的肿瘤相比，hA3G+mA3-/-小鼠来源肿瘤中的克隆数量显著增加（P=0.001）。   随后，他们通过计算香农熵表征系统发育多样性，熵值越高代表多样性越高。与mA3-/-小鼠来源的肿瘤相比，hA3G+mA3-/-小鼠来源肿瘤的熵值显著升高（P=0.001），表明其具有更高的多样性。   Faltas团队基于希尔数对不同来源肿瘤的多样性分布进行比较，并通过一系列分析和计算，最终确认与mA3-/-小鼠来源的肿瘤相比，hA3G+mA3-/-小鼠来源的肿瘤具有显著增加的克隆多样性。也就是说，APOBEC3G确实是导致肿瘤克隆异质性的原因。 接下来，Faltas团队还对APOBEC3G诱导的突变特征进行了分析。结果表明， hA3G+mA3-/-小鼠来源肿瘤的三核苷酸突变谱与其对照mA3-/-小鼠具有显著差异（P=0.03）。具体表现为hA3G+mA3-/-小鼠来源肿瘤在CC基序中具有明显增加的C>T突变。   在与其同家族成员如APOBEC3A诱导的突变（通常为TCW基序中的C转换T或者G）进行比较后发现，APOBEC3G诱导的突变具有不同的突变特征，即在CCC、CCT和TCC基序中具有更高的C>T替换频率。 最后，为了进一步弄清APOBEC3G在人类癌症中的作用，Faltas团队分析了来自TCGA癌症数据库中，包括21种癌症类型的8292个患者肿瘤样本中APOBEC3G的mRNA表达量数据和突变特征。 他们发现APOBEC3G mRNA在所有癌症类型中都普遍表达，通过标准化计算后发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBC）、尿路上皮膀胱癌（BLCA）和肾透明细胞癌（KIRC）中APOBEC3G的mRNA表达量最高。 由于免疫细胞中也会大量表达APOBEC3，Faltas团队通过CCLE数据库中的数据确定了在癌细胞系中APOBEC3G mRNA表达显著增加，排除了肿瘤浸润免疫细胞可能对APOBEC3G mRNA表达量产生的影响。 同时，他们对不同类型癌症的肿瘤样本中归因于APOBEC3G的突变数量进行了估计，发现15%的BLCA的肿瘤样本具有APOBEC3G相关突变特征。而且，CCC、CCT和TCC基序中的C>T的取代中位数与APOBEC3G mRNA表达量的中位数显著相关（R=0.49，P=0.02）。   为了了解APOBEC3G诱导的突变对临床结局的影响，Faltas团队在BLCA患者队列里筛选出具有APOBEC3G突变特征的亚组（CCC+CCT+TCC基序中C>T），以及其他APOBEC突变特征亚组（TCW基序中C>T）进行生存率分析。结果发现相比对照，APOBEC3G突变特征亚组的患者生存率显著降低（P=0.0009)。 总的来说，Faltas团队通过转基因小鼠模型的直接实验证据，以及TCGA数据库中人类癌症样本数据分析，发现APOBEC3G可促进癌细胞基因组发生突变，以增加癌症异质性，加速恶化过程。此研究结果为未来研发以APOBEC3G为靶点的癌症治疗方法提供了线索。   需要注意的是，作者指出，由于化学致癌物BBN对雄性小鼠作用更明显，所以本研究中仅使用雄性小鼠进行实验。APOBEC3G在膀胱癌中的作用是否具有性别特异性还需要进一步研究。此外，在小鼠上观察到的APOBEC3G的突变特征由于物种的差异，可能并不能完全代表其在人体中的突变特征。   参考文献： 1. Sheehy AM, Gaddis NC, Choi JD, et al. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral Vif protein[J]. Nature. 2002, 418(6898):646-50. 2. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, et al. An APOBEC cytidine deaminase mutagenesis pattern is widespread in human cancers[J]. Nat Genet. 2013, 45(9):970-6. 3. Liu W, Newhall KP, Khani F, et al. The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer[J]. Cancer Res. 2022, CAN-22-2912.
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