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《Cell | 疫苗诱导猕猴中模拟 CD4 的 HIV-1 广泛中和抗体前体》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2024-01-06

  • 2024年1月4日，杜克大学医学院等机构的研究人员在Cell发表题为Vaccine induction of CD4-mimicking HIV-1 broadly neutralizing antibody precursors in macaques的文章。

    CD4 结合位点 （CD4bs） 是 HIV-1 包膜 （Env） 上的保守表位，可被保护性广泛中和抗体 （bnAb） 靶向。HIV-1 疫苗未引发 CD4bs bnAb 的原因有很多，包括聚糖对 CD4bs 的阻塞、用免疫原扩增适当的幼稚 B 细胞以及选择功能性抗体突变。

    该研究证明用 CD4bs 靶向免疫原对猕猴进行免疫会引发具有 CD4 模拟 bnAb 结构和遗传特征的中和 bnAb 前体。与 HIV-1 Env 结合的 CD4bs nAb 的结构显示出所有已知的人 CD4 模拟 bnAb 的结合角和重链相互作用的特征。猕猴 nAb 来源于与人 VH1-46 类 bnAb 基因同源的可变和连接基因片段。

    这项疫苗研究在灵长类动物中启动，CD4bs bnAbs可以从中衍生出来，完成了开发有效HIV-1疫苗的关键第一步。

  • 原文来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742301334X
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  • 《Immunity：新型疫苗策略成功地诱导抗HIV广泛中和抗体》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2019-12-16
    • 据联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的统计，全世界约有3500万人死于由HIV病毒感染引起的免疫缺陷综合征（AIDS，俗称艾滋病）。如今，目前约有3800万人感染了HIV。抗病毒药物可以让HIV感染者存活下来，并降低他们将这种病毒传播给他人的能力，但是这些药物不能清除这种病毒感染，因此必须终生服用。 长期以来，科学家们早已意识到为了清除作为主要公共卫生威胁的HIV，人类需要一种以低成本向未感染者提供的预防性疫苗。然而，HIV的快速突变率和其他逃避免疫攻击的策略使得设计这类疫苗极为困难。 在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所和非营利性疫苗研究组织国际艾滋病疫苗计划（IAVI）的研究人员报道他们开发出的一种实验性HIV疫苗已达到了一个重要的里程碑：它可以触发中和多种HIV毒株的抗体---即所谓的广泛中和抗体（bnAb）---产生。相关研究结果近期发表在Immunity期刊上，论文标题为“Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability”。论文通讯作者为斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系教授Richard Wyatt博士。 这种疫苗设计的核心在于一种基于HIV Env蛋白的病毒模拟蛋白。正常情形下，灌木状Env蛋白的多个拷贝散布在每个球形HIV病毒颗粒的表面上。每个Env蛋白含有的分子结构允许它结合到位于免疫细胞表面的一种称为CD4的受体上并利用这种受体作为侵入细胞的门户。Wyatt及其团队通过基因改造设计出一种对真实的Env上存在的重要结构进行模拟的Env版本，它同时足够稳定可用作疫苗。为了以一种类似于真实HIV病毒颗粒的方式展示它，他们构建出病毒大小的由脂肪相关分子组成的合成球体---即“脂质体（liposome）”，这些脂质体上密布着这些经过改造的Env蛋白。 在天然的HIV Env蛋白上，称为聚糖（glycan）的糖相关分子通常有助于屏蔽所有重要的CD4结合位点，使得它们免受免疫攻击。作为“初种”疫苗，这些研究人员使用了移除CD4结合位点周围的这种聚糖屏蔽层的Env版本。 48周后的加强疫苗使用携带这种聚糖屏蔽层的Env蛋白以便筛选靶向Env蛋白上的CD4结合位点但也能够穿过这种聚糖屏蔽层的抗体。加强疫苗注射中的Env蛋白也是根据不同的HIV毒株混合在一起的，通常可以促进针对这些毒株中不发生变化的Env结构的抗体反应。 Wyatt团队按照他们的疫苗策略对12只兔子进行疫苗接种，并将获得的结果与仅接种携带这种聚糖屏蔽层的Env版本的对照组进行了比较。他们发现他们的疫苗策略具有更好的反应，其中的5只兔子产生能够中和多种HIV分离株的抗体。 这些研究人员分析了一只在接种疫苗后作出最强烈反应的兔子的抗体，并鉴定出两种不同类型的bnAb。其中的一种称为E70的bnAb正如预期的那样阻断了CD4结合位点，不过这种阻断方式不同寻常，这部分上是因为它夺取了其中的一个屏蔽性的聚糖分子。另一种称为1C2的bnAb攻击了位于Env这种复杂蛋白的两个关键部分之间的界面上的一个不同但众所周知的脆弱位点。抗体1C2的结合显然破坏了Env的稳定性以至于它不再能够介导HIV入侵宿主细胞。这就表明这种抗体具有非同寻常的中和广度，可阻断208种不同的HIV分离株中的87％。 Wyatt说，这一重要的发现证实以正确的方式进行HIV疫苗接种可以实现诱导bnAb攻击这种病毒上的多个位点的目标。 Wyatt团队将继续在小型动物模型中测试和改进他们的疫苗策略，并希望最终在猴子和人类中对它进行测试。
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  • 《Science：在恒河猴中重现HIV包膜蛋白Env和广泛中和抗体的共同进化，为开发高效的HIV疫苗奠定基础》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2021-01-14
    • 人们普遍认为，开发有效的基于中和抗体的HIV-1疫苗，需要一致性地激活多个表达特异性识别一种或多种经典的广泛中和抗体（bNAb）表位簇的免疫球蛋白受体的生殖系前体B细胞，然后通过高效的抗原驱动选择来实现抗体亲和力成熟。事实证明，如何通过免疫接种来完成这一壮举是一项艰巨的科学挑战。合理设计HIV-1疫苗的一个障碍是缺乏一种合适的远交系灵长类动物模型，在这种模型中bNAb可以被普遍诱导，从而使得负责这类免疫反应的分子、生物学和免疫学机制能够以可重复和迭代的方式进行研究。 鉴于迄今为止发现的大多数HIV-1 bNAb都来自于被HIV-1长期感染的人类，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和杜克大学等研究机构的研究人员推测在灵长类动物中触发这类抗体产生的一种方法可能是用携带主要HIV-1包膜蛋白(Env)的猿-人类免疫缺陷病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）毒株（包括那些在人类中诱导bNAb的毒株）来感染恒河猴。 SHIV感染的恒河猴可能用来评估特定HIV-1 Env诱导bNAb的潜力，并描述bNAb谱系和诱导它们的同源Env中间体的共同进化途径，从而为合理的疫苗设计提供分子指导。近期SHIV设计的创新使得这一实验策略得到了检验。 在自然感染的人类中，由HIV-1引起的中和抗体与病毒Env以独特的分子模式共同进化，在某些情况下获得了相当大的中和广度。这些研究人员从3个产生了bNAb的HIV-1感染者身上构建了携带主要传播/创始者Env的SHIV，并使用这些SHIV感染了22只恒河猴。7只恒河猴产生的bNAb表现出相当大的中和广度和效力。相关研究结果发表在2021年1月8日的Science期刊上，论文标题为“Anterior cingulate inputs to nucleus accumbens control the social transfer of pain and analgesia”。 出乎意料的是，SHIV感染在恒河猴身上引起了Env-抗体共同进化的分子模式，这种分子模式反映了在受到携带同源Env的HIV-1毒株感染的人类身上所看到的情况。相似之处包括对表位识别的保守性免疫遗传、结构和化学解决方案，以及导致病毒持续存在的Env氨基酸的精确替换、插入和缺失。 一种恒河猴抗体，能够中和全球208种病毒毒株中的49%，含有一个长24个氨基酸的重链互补性决定区3（HCDR3），其顶端有一个硫酸化的酪氨酸；这种恒河猴bNAb抗体表现出类似于人类bNAb PGT145和PCT64-35S的V2顶点识别模式，它与EnV之间的关键相互作用涉及Env位点121、166和169的赖氨酸或精氨酸残基和位点160的N-连接聚糖。 另一种恒河猴抗体通过模拟人类bNAb 8ANC131、CH235和VRC01的CD4结合位点结合CD4。在其他受到SHIV感染的恒河猴中，bNAb反应靶向包含Env残基324GDIR327和N332的典型V3高甘露糖patch表位簇。在SHIV感染的恒河猴和HIV-1感染的人类中，使病毒逃逸同时促进bNAb亲和力成熟的表位进化的分子模式是相似的。 除了自然感染的人类，SHIV感染的恒河猴是唯一可以实现免疫原(Env)与中和抗体共同进化的模型系统。HIV-1和SHIV在体内的高变异性和动态复制导致病毒准种（virus quasispecies）不断进化，这意味着具有足以驱动bNAb谱系亲和力成熟的结合亲和力的Env不断产生。因此，SHIV感染的恒河猴可能通过识别Env中间体为疫苗设计提供新见解，这些中间体可以引导前体B细胞通过亲和力成熟阶段的进化，从而实现相当大的中和广度和效力。
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