人类已经进化出了对抗试图感染我们身体的病毒的动态防御机制——这种蛋白质专门识别、捕获和摧毁病毒试图潜入我们细胞的遗传物质。
一项新的研究计划于11月11日发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)杂志上。该研究不仅揭示了其中一种蛋白质如何附着于外来入侵者，还揭示了包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus)在内的一些病毒如何逃避捕获。
揭示使这种蛋白质在某些情况下成为有效的抗病毒药物的确切机制，是朝着更好地攻击设法避开它的病毒的方法迈出的关键的第一步。
这种被称为ZAP (ZAP是锌指抗病毒蛋白的缩写)的蛋白质是由细胞制造的，用来限制病毒的复制和传播感染。当细胞检测到病毒时，ZAP基因被激活并产生更多的蛋白质。然后，ZAP从细胞的天然RNA中挑出病毒的遗传物质RNA，并将其作为破坏目标。
来自密歇根大学生命科学研究所和洛克菲勒大学的一组研究人员想要确定ZAP如何识别病毒的基因组，以及一些病毒如何避免它。
洛克菲勒先前的一项研究表明，ZAP只抓取一个特定的相邻核苷酸序列(DNA和RNA的构建块):一个胞嘧啶，接着是鸟嘌呤，或者CG二核苷酸。人类RNA中很少有CG二核苷酸，而HIV RNA也进化出类似的特征。
“这项研究的主要动机是，‘艾滋病毒如何避免这种抗病毒蛋白?’”该研究的主要作者之一、密歇根大学LSI研究员珍妮弗·米格尔说。“因为我们是结构生物学家，所以我们想要确定ZAP如何‘看到’CG二核苷酸——以及它如何在结构上与RNA结合。”
米格尔和她在密歇根大学的同事们利用一段经过基因改造的病毒RNA，加入了额外的CG序列，确定了与RNA结合的ZAP蛋白的结构，揭示了该蛋白如此具有选择性的机制。
研究人员发现，ZAP只在他们认为可能的结合位点上的四个“锌指”中的一个与病毒RNA结合。他们进一步证明，即使是一个结合位点的微小改变——仅仅改变一个原子——也会阻碍ZAP的结合能力。
在细胞中工作时，洛克菲勒大学的研究人员在改变ZAP的成分时也发现了类似的结果。他们创造了ZAP的突变体，这种突变体可以在感染正常HIV病毒的细胞中表达，也可以在感染CG序列丰富的病毒中表达。
突变的ZAP蛋白不太能够识别细胞中病毒RNA的cg富集区域。它们还显示出对CG二核苷酸含量不高的RNA区域的结合增加，这表明这种改变削弱了ZAP区分病毒RNA和人类RNA的能力。
“自然选择似乎以这样一种方式形成了ZAP蛋白结构，以优化基于CG二核苷酸含量的非自性和自RNA的识别，”霍华德休斯医学研究所研究员、洛克菲勒反转录病毒实验室负责人保罗·比尼亚斯说。“然而，成功的病毒往往在分子军备竞赛中领先一步。”
“这是细胞最终如何降解病毒RNA这个复杂故事的关键第一步，”密歇根大学医学院(U-M Medical School)生物化学教授、LSI研究教授珍妮特·史密斯(Janet Smith)说。“现在我们知道了这个步骤是如何执行的，以及为什么它对HIV和其他缺乏CG序列的病毒无效。”
这项研究是通过艾滋病毒RNA研究中心完成的，得到了美国国立卫生研究院、霍华德休斯医学研究所、密歇根经济发展公司和密歇根技术三走廊的支持。x射线晶体学数据是由美国能源部阿贡国家实验室的先进光子源收集的。
这篇PNAS论文的题目是“锌指抗病毒蛋白与RNA的复合物结构揭示了对富含cg的病毒序列进行选择性靶向的机制”。
