2024年4月22日，魏茨曼科学研究所Itay Tirosh、麻省总医院Mario L. Suvà共同通讯在Cell发表题为Integrative spatial analysis reveals a multi-layered organization of glioblastoma的文章，将空间转录组学和蛋白质组学技术与计算方法相结合，剖析GBM肿瘤中细胞状态的复杂组织。
该研究发现揭示了GBM中一个引人注目的多层结构，超越了通过经典组织病理学观察到的组织。该组织的核心是缺氧区域的存在，而缺氧区域是协调各种癌症细胞状态的空间分布的驱动力。作者确定了14个不同的元程序（metaprogram, MP），代表了多个GBM样本中基因表达的重复模式。这些MP与先前定义的单细胞状态非常相似，包括间充质、神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样和星形胶质细胞样状态，以及非恶性细胞类型，如巨噬细胞、少突神经细胞和神经元。
值得注意的是，作者在GBM肿瘤中发现了两个不同的空间域：以细胞状态的高度空间一致性为特征的结构化区域和缺乏这种一致性的无序区域。引人注目的是，缺氧癌细胞（MES-Hyp）的存在不仅与缺氧状态本身的组织增加有关，还与附近所有其他癌细胞状态的结构化增加也有关。缺氧对空间组织的这种长期影响远远超出了组织病理学可见的坏死区域。通过对多个尺度上细胞状态之间的空间关联进行综合分析，作者确定了在样本之间是一致的一系列成对相互作用，并通过互补的空间蛋白质组学数据进行了验证。这些相互作用揭示了结构化区域中引人注目的五层组织，每一层都代表着与缺氧梯度相关的不同微环境背景。
最内层（L1）由以MES Hyp状态为主的核心缺氧/坏死区组成。周围是缺氧相关状态的第二层（L2），包括间充质样、星形胶质细胞样间充质和炎性巨噬细胞。第三层（L3）包括血管生成反应和免疫中枢，以血管细胞、巨噬细胞和增殖/代谢状态为特征。向外移动，第四层（L4）包含恶性神经发育状态细胞（神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样和星形胶质细胞样），其可能更依赖氧气。最后，最外层（L5）代表浸润的脑实质，包括非恶性细胞类型，如反应性星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元。这种多层组织为理解GBM的空间异质性提供了一个概念框架，并强调了缺氧作为长期组织调控者的关键作用。值得注意的是，作者证明了这种组织超越了经典的组织病理学特征，增加了一层以前未被识别的缺氧相关状态。
虽然缺氧是空间组织的核心驱动因素，但作者还确定了细胞状态之间的特定相互作用，这些相互作用可能反映了发育线索或功能依赖性。例如，神经发育的恶性状态与其非恶性对应物（例如，神经元的神经祖细胞样）相结合，这表明潜在的对正常发育过程的模仿。此外，在不同的间充质状态下观察到不同的免疫细胞关联，暗示了不同程度的免疫激活或抑制。
总之，此研究对GBM的空间组织进行了全面和定量的表征，揭示了缺氧梯度驱动的多层结构。通过将空间转录组学和蛋白质组学数据与计算方法相结合，作者发现了一种以前未被重视的组织水平，这可能对我们理解GBM的肿瘤异质性、治疗耐药性和潜在脆弱性具有深远意义。
