2024年1月31日，犹他大学Jason D. Shepherd团队在Cell发表题为PNMA2 forms immunogenic non-enveloped virus-like capsids associated with paraneoplastic neurological syndrome的文章。
该研究揭示了PNMA2蛋白能够自组装成非包膜病毒样衣壳（capsid），并作为免疫原性物质被释放到细胞外。这些壳体具有高度的免疫原性，能够在没有佐剂的情况下诱导小鼠产生自身抗体，并且促进树突状细胞的成熟。此外，注射了PNMA2衣壳的小鼠出现了学习和记忆缺陷，这与抗Ma2的副肿瘤神经综合征（anti-Ma2 paraneoplastic disease）患者的症状相似。
首先，PNMA2的进化历程表明其与逆转座子有着密切的联系。通过系统发育分析，作者得知PNMA2基因在所有主要胎盘哺乳动物谱系中的同源基因组位置是保守的，并在约1亿年前由胎盘哺乳动物的共同祖先所共化。这一发现暗示了PNMA2可能保留了逆转座子的某些生物学特性。即PNMA2是一种源自于胎盘哺乳动物祖先中Ty3/mdg4逆转座子共用的基因。其次，PNMA2在哺乳动物神经元中的表达得到了证实。通过对人类大脑组织样本的大规模RNA测序数据分析，作者发现PNMA2主要在人类脑组织中高表达，并且在单细胞RNA测序数据中也观察到其在兴奋性和抑制性神经元中的表达。
进一步的研究显示，PNMA2蛋白能够自发地形成有序的病毒样衣壳，这些衣壳是由12个五聚体和60个单独的PNMA2分子构成的二十面体结构。这种结构与已知的逆转录病毒和逆转座子壳体非常相似，但PNMA2衣壳的大小要小得多，且不含有核糖核酸结合位点。PNMA2衣壳的释放机制不同于传统病毒，它们以非包膜形式从细胞中释放出来。这种独特的分泌途径可能是通过非经典的自噬或溶酶体途径实现的。PNMA2衣壳的高免疫原性表现在它们能够诱导小鼠产生针对壳体的自身抗体，即使在没有佐剂的情况下也能引发强烈的免疫反应。相反，那些无法形成壳体的突变型PNMA2蛋白则不能引起自身抗体的产生。
此外，PNMA2衣壳还能够促进树突状细胞的成熟，这有助于启动适应性免疫应答。树突状细胞是免疫系统中关键的抗原呈递细胞，它们的激活对于T细胞活化至关重要，而T细胞又能够激活B细胞，从而产生大量的抗体。最后，注射了PNMA2衣壳的小鼠表现出学习障碍和记忆缺陷，这与抗Ma2副肿瘤神经综合征患者所经历的神经系统症状相类似。然而，这些小鼠并未出现明显的脑部炎症或病理改变，这表明PNMA2衣壳引发的免疫反应可能与人类疾病中的神经损伤机制不同。
综上所述，PNMA2衣壳的发现不仅为理解PNMA2在哺乳动物中枢神经系统中的作用提供了新的视角，而且也揭示了这类衣壳在触发自身免疫反应和导致神经功能障碍方面的重要性。这些发现对于开发针对PNMA2相关疾病的治疗策略具有重要意义。
