2024年6月4日，约翰斯霍普金斯大学Rachel Green、Sergi Regot，纪念凯隆斯特林癌症研究所Alban Ordureau共同通讯在Cell发表题为The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death的文章，揭示了控制RSR的分子机制及其与DNA损伤反应（DDR）在决定紫外线暴露后细胞存活或死亡中的相互作用。
研究表明，RSR激酶ZAK是早期细胞凋亡和细胞周期停滞的主要驱动因素，而不是经典的DDR途径。紫外线照射后，ZAK会触发全局磷酸蛋白质组的快速重组，协调最终决定细胞命运的信号级联。这种即时的早期反应由核糖体介导的信号传导主导，ZAK和整合应激反应激酶GCN2定义了最初的磷酸蛋白质组景观。值得注意的是，作者发现紫外线诱导的细胞死亡几乎完全由ZAK和RSR介导，而DDR在早期阶段的作用很小。这一发现挑战了长期以来的观念，即DDR是基因毒性应激后细胞命运的唯一仲裁者。相反，该研究表明，RNA损伤是细胞逆境的早期且普遍存在的指标，在DDR完全参与之前触发广泛的核糖体collision并激活RSR。
该研究进一步揭示了两种关键的可以调控RSR并防止过度凋亡的负反馈机制。首先，GCN2激活限制了冲突核糖体（collided ribosome）在受损mRNA上的积累，从而减弱ZAK介导的信号传导并限制细胞凋亡。其次，ZAK经历自磷酸化，导致其从核糖体解离，随后通过CRL1 E3泛素连接酶复合物降解。这种自我调节机制是一种关键的信号终止事件，可防止ZAK持续活性和过度细胞死亡。作者提出ZAK降解不仅限制了细胞凋亡，而且诱导了细胞对持续的核糖体毒性应激的耐受性。通过使细胞对持续的核糖体collision脱敏，ZAK降解为基因表达程序提供了时间来缓解翻译困难并恢复体内平衡。这种耐受机制突出了ZAK作为临界剂量传感器的作用，根据核糖体collision的大小和持续时间来调节下游信号。
总的来说，这项研究揭示了RSR在介导对紫外线辐射的即时早期反应中先前被低估的作用，并为我们理解细胞应激反应提供了一个范式转变。这一发现对癌症生物学有着深远的影响，因为RSR的失调可能导致癌症发生或影响治疗易感性。此外，这项研究提出了关于不同细胞类型和环境中RSR和DDR之间相互作用的有趣问题，为这一新兴领域的未来研究开辟了新的途径。
