《Nature子刊:潘秋卫团队构建皮肤类器官,探索猴痘病毒的感染和药物治疗》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2023-10-30
  • 近日,荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心潘秋卫团队在 Nature Microbiology 上发表了题为:Mpox virus infection and drug treatment modelled in human skin organoids 的研究论文。

     

    该研究构建了人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的皮肤类器官,该皮肤类器官易受猴痘病毒感染,并支持传染性猴痘病毒的产生。该研究进一步发现了猴痘病毒感染会重塑宿主细胞转录组,并触发大量病毒转录本表达。该研究还发现,FDA批准的天花治疗药物Tecovirimat(正痘病毒VP37包膜蛋白的抑制剂)能够抑制传染性猴痘病毒的产生,并防止感染导致的宿主转录组重塑。

     

    总的来说,该研究建立了人类皮肤类器官作为研究猴痘病毒感染、绘制病毒-宿主相互作用和测试治疗药物的稳健实验模型。

    潘秋卫,2004年本科毕业于西北民族大学,2007年硕士毕业于浙江理工大学。2012年博士毕业于荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心,不久后在伊拉斯姆斯大学医学中心建立了自己的实验室。他的团队致力于病毒感染的转化研究,重点是戊型肝炎病毒、轮状病毒和诺如病毒。同时,他还建立了主要由肝炎病毒感染引起的肝癌的研究课题,旨在促进对病毒与宿主相互作用的理解,开发新的抗病毒疗法,并更好地了解肝炎病毒如何引起肝癌。

     

    人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的皮肤类器官能够重现人体皮肤的关键物理和生理特征。这些3D培养的类器官显示出一种多层结构,具有倒置的配置,这意味着,与活体皮肤相比,皮肤类器官的真皮与外部环境接触,而表皮则朝向类器官的中心。它们还具有多个皮肤附件,例如毛囊和皮脂腺。

     

    而最近开发的利用气-液界面(ALI)培养系统,使皮肤类器官成熟的方式更接近于人类皮肤生理。在这个系统中,皮肤类器官被解剖,然后在胶原涂层的Transwell上生长,这样真皮层与培养基接触,而表皮暴露在空气中。

     

    在这项研究中,研究团队探讨了人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的皮肤类器官是否可能提供一个稳健的模型系统,用于研究猴痘病毒在皮肤中的发病机制和测试抗病毒药物。

     

    研究团队发现,hiPSC来源的皮肤类器官支持猴痘病毒的有效感染,感染导致了大量猴痘病毒转录本的表达,并影响了宿主转录组。使用FDA批准的天花治疗药物Tecovirimat(正痘病毒VP37包膜蛋白的抑制剂),能够抑制感染性猴痘病毒颗粒的产生,显示了该皮肤类器官模型系统在研究病毒-宿主相互作用和测试抗病毒药物方面的潜力。

     

  • 原文来源:https://news.bioon.com/article/7fbae9826038.html
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    • 皮肤类器官(skin organoids)为正在进行的抗击猴痘病毒(mpox virus)的药物研发提供了一个强大的平台。一种在实验室中研究猴痘病毒感染的新模型系统为了解这种病毒攻击皮肤细胞的机制提供了有价值的见解,为发现创新性药物来对抗这种新出现的病原体提供了潜在的催化剂。 来自荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心、莱顿大学医学中心和沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学的研究人员证实实验室培养的人类皮肤---干细胞衍生的称为皮肤类器官的三维结构---能够有效促进猴痘病毒的积极复制。相关研究结果于2023年10月12日在线发表在Nature Microbiology期刊上,论文标题为“Mpox virus infection and drug treatment modelled in human skin organoids”。 论文共同作者、阿卜杜拉国王科技大学生物信息学学者Intikhab Alam说,“科学家们如今可以利用这种模型来研究猴痘病毒如何致病,并测试新的治疗方法。” 感染了猴痘病毒的人通常会出现皮疹和皮肤损伤,通常会导致疤痕和毁容。如今这些实验室培育的皮肤类器官有助于说明其中的原因。 这些作者报告了猴痘病毒在角质细胞---皮肤外层的主要细胞类型--中的驻留情况。在那里,这种病毒进行了四个步骤的组装,他们能够在高倍显微镜下观察到这一过程。他们进行的基因表达分析表明,许多病毒基因在感染后几天内被激活。这种激活反过来又似乎诱导宿主细胞发生变化,导致与免疫和细胞死亡有关的多个人类基因的活性发生改变。这些基因的改变很可能会损害皮肤的保护屏障,从而导致感染者身上出现特征性病变。 使用一种名为特考韦瑞(tecovirimat)的抗病毒药物可以逆转他们所观察到的影响。在受到猴痘病毒感染的皮肤类器官中,这种药物被证明在阻止病毒复制和破坏宿主细胞方面非常有效。 这些发现验证了特考韦瑞抑制猴痘病毒的潜力,这种药物已被批准用于治疗相关的天花病毒感染。这些发现还强调了这种类器官系统作为一个多功能平台的潜力,用于筛选具有类似特性的新型化合物。 值得注意的是,猴痘病毒的影响超出了与皮肤相关的问题。在严重的病例中,这种病毒会对内脏器官造成严重破坏。科学家们之前开发了一种肾脏类器官系统,用于研究肾脏组织中的 猴痘病毒感染(Cell Discovery, 2023, doi:10.1038/s41421-023-00545-z)。其他人也对结肠和大脑类器官中的猴痘病毒动态变化进行了研究。 论文共同作者、阿卜杜拉国王科技大学的Roberto Incitti说,“这些研究通过模拟不同组织中的猴痘病毒感染和不同类型的疾病表现,相互补充。” Incitti说,“总体来说,在类器官模型方面所做的努力如今正在扩展到其他病毒感染系统,应当“有助于应对当前的猴痘病毒疫情,并加强未来的大流行准备工作”。 参考资料: 1. Pengfei Li et al. Mpox virus infection and drug treatment modelled in human skin organoids. Nature Microbiology, 2023, doi:10.1038/s41564-023-01489-6. 2. Lab-grown skin helps unlock secrets of mpox virus infection https://medicalxpress.com/news/2023-10-lab-grown-skin-secrets-mpox-virus.html
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    • 编译者:hujm
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    • 在一项新的研究中,来自英国牛津大学、剑桥大学和皮尔布赖特研究所的研究人员在研究痘病毒如何逃避人体细胞的自然防御功能时,发现了一种新的治疗方法,它可能比目前的治疗方法更持久。在此之前,他们发现痘病毒如何劫持一种细胞蛋白来逃避宿主细胞的防御,从而有效地复制和传播。相关研究结果于2023年8月9日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6”。 现有的免疫抑制药物或治疗其他病毒感染的药物都是针对这种细胞蛋白的。在这项新的研究中,这些作者发现这些药物也能限制痘病毒的复制和传播。在这种治疗方法中,这些药物不直接靶向痘病毒,这意味着这类病毒将更难以进化出耐药性。由于这种劫持机制在许多痘病毒中都是相同的,因此这些药物将能有效治疗一系列疾病,如猴痘(由一种称为猴痘病毒的痘病毒导致)和天花(由一种称为天花病毒的痘病毒引起)。 尽管天花作为一种疾病已于 1979 年被根除,但导致天花的天花病毒仍被保存在两个高度安全的实验室中,一个在美国,另一个在俄罗斯。由于天花病毒有可能被用于生物恐怖主义,一种名为特考韦瑞(tecovirimat)的药物获得了治疗天花的许可。 猴痘(由猴痘病毒引起)目前仍在流行,尽管在英国的感染人数已经下降,但它仍然存在,尤其是在英国伦敦市和许多其他国家。去年,特考韦瑞已被用于治疗严重的猴痘病例,但这导致了多种猴痘病毒耐药毒株的出现。 论文共同通讯作者、剑桥大学病理学系、牛津大学邓恩病理学学院和皮尔布赖特研究所的Geoffrey L. Smith教授说,“我们发现的药物可能比目前治疗猴痘的方法更持久---我们希望这些药物对包括导致天花病毒的痘病毒在内的一系列其他痘病毒也有效。” 痘病毒一旦感染宿主细胞,就必须抵御限制病毒复制和传播的细胞蛋白的攻击。这些作者发现,一种名为 TRIM5α 的特定细胞蛋白能限制病毒的生长,而另一种名为亲环蛋白A(cyclophilin A, CypA)的细胞蛋白则能阻止 TRIM5α做到这一点。现有的药物靶向CypA,从而使痘病毒对 TRIM5α 更加敏感。 Smith说,“目前有多种靶向CypA的药物,由于其中许多药物已经通过了临床试验,因此我们不是从零开始,而是重新利用现有药物,这要快得多。” 许多其他痘病毒也会影响动物,例如,全球大流行的“牛结节疹(lumpy skin disease)”目前正在影响牛,而且可能致命。 Smith补充说,“我们的结果完全出乎意料。我们之所以开始这项研究,是因为我们有兴趣了解痘病毒如何逃避宿主防御的基础科学,我们完全没有想到这可能会带来治疗猴痘病毒和其他痘病毒的药物。” 英国生物技术与生物科学研究理事会(BBSRC)临时执行主席Guy Poppy教授说,“这个国家猴痘研究联盟的成立是出于英国应对由猴痘病毒引起的新疾病威胁的迫切需要。至关重要的是,公共资助者和政策制定者能够灵活协调地采取行动,支持迅速的科学应对措施。” 这一发现背后的科学 该项目始于一个简单的观察结果,即痘苗病毒(vaccinia virus)感染会导致人体细胞中 TRIM5α 水平下降。为了找出原因,这些作者设计了缺乏TRIM5α的人类细胞,结果发现这种病毒在这些细胞中复制和传播得更好。这表明TRIM5α具有抗病毒活性。 接下来,他们确定了 TRIM5α靶向的痘苗病毒蛋白。他们还发现这种病毒对TRIM5a的攻击有两种防御措施:首先,它利用另一种细胞蛋白---CypA---来阻断TRIM5α的抗病毒活性;其次,它制造一种病毒蛋白---C6---来诱导TRIM5α的破坏。 现有的药物靶向CypA。当这些作者针对包括猴痘病毒在内的一系列痘病毒测试了一系列靶向CypA的药物,结果发现它们在所有情况下都有抗病毒作用。这些药物的作用原理是使痘病毒对TRIM5α更加敏感。 参考资料: Yiqi Zhao et al. TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06401-0.