《黄酮异黄酮,一种Hop-derived Prenylated Flavonoid,促进巨噬细胞反向胆固醇转运》

  • 来源专题:食物与营养
  • 编译者: lixiaoman
  • 发布时间:2017-04-27
  • 据报道,来自啤酒花植物(Humulus lupulus L.)的突出的异戊烯基黄酮的黄曲霉醇是抗动脉粥样硬化的,因为据报道它们会增加HDL-胆固醇水平。黄素异黄酮促进逆转胆固醇转运(RCT)是HDL的最重要的抗动脉粥样硬化性质,因此我们使用仓鼠模型作为CETP表达物质,研究了黄腐酚对巨噬细胞对粪便的影响。体内 RCT实验显示黄曲霉醇显着增加了腹腔注射[ 3 H] - 胆固醇标记的巨噬细胞的示踪物的粪便外观。然后使用离体实验来研究黄腐霉增强RCT的详细机制。与对照组相比,黄腐霉素饲养的仓鼠中巨噬细胞的胆固醇流出能力高1.5倍。此外,与对照相比,黄腐酚调节的仓鼠中HDL-级分中的蛋白质表达和卵磷脂 - 胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性显着更高,表明黄腐酚促进HDL成熟。肝转录本分析显示黄曲霉素增加了abcg8和cyp7a1的 mRNA表达。此外,与对照组相比,黄疸药施用时肝脏X受体α和胆汁泵出口蛋白质的蛋白表达增加,意味着其刺激胆汁酸合成和胆固醇排泄至粪便。结论是,我们的数据表明,黄腐酚通过胆固醇从巨噬细胞流出并排泄到粪便体内改善体内 RCT ,导致抗动脉粥样硬化的作用。还有待阐明的,黄单胞菌素对RCT的增强是否可以证明在人体中是有价值的。

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  • 《Cell | 一种肠源激素对胆固醇代谢的调控》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2024-03-19
    • 2024年3月18日,清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队在Cell杂志在线发表了题为 A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism的研究论文。 为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子,研究者对禁食过夜后喂食普通饮食(Regular Diet,RD)或含有高胆固醇西方饮食(Western Diet,WD)1小时的小鼠血浆蛋白进行富集和银染分析,发现喂食WD后在23kDa左右有明显增强条带。借助质谱技术确定该蛋白为未表征基因3110082I17Rik编码的蛋白,是人源C7orf50的同源蛋白。基于其对肝脏胆固醇合成的抑制作用,研究者将其命名为Cholesin(肠抑脂素)。通过分析Cholesin的组织分布,发现Cholesin在肠道中高表达,结合肠道是胆固醇吸收的主要器官,研究者推测Cholesin可能由肠道分泌,因此构建了肠道特异性敲除Cholesin的小鼠作为进一步研究的工具。后续结果表明肠道特异性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再响应进食或胆固醇刺激下的Cholesin分泌,说明 Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。此外,研究者发现Cholesin主要在吸收性肠细胞表达,其分泌依赖于NPC1L1介导的胆固醇吸收。 为了探究Cholesin的功能,研究者通过分析GWAS数据找到了Cholesin中与人体血浆总胆固醇水平显著相关的SNP rs1007765。进一步对收集所得的600例人类临床样本进行检测,研究者发现血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平呈较强负相关性,而携带rs1007765次要等位基因的人群血浆Cholesin水平显著上升,但血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低,验证了此前的GWAS分析结果。机制上,rs1007765定位于增强子区域,促进Cholesin的表达。 同时研究者利用肠道特异敲除Cholesin的小鼠探究了肠道分泌Cholesin在胆固醇稳态中的作用机制。肠道特异敲除Cholesin的小鼠在喂食普通饮食或西方饮食的雄性和雌性小鼠中,血浆总胆固醇水平都高于对照组小鼠,血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量均有升高,该表型产生的原因是肝脏胆固醇合成和VLDL的分泌增加,说明Cholesin本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。研究者利用全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146。GPR146是A类GPCR孤儿受体。武汉大学王琰教授实验室与哈弗医学院Chad A. Cowan教授实验室前期研究发现肝脏GPR146是调节胆固醇代谢的关键受体,人群中GPR146的基因突变导致高胆固醇血症。本研究中作者进一步发现Cholesin能够通过与GPR146结合抑制PKA信号,从而抑制肝脏中由SREBP2介导的胆固醇合成。 研究者发现外源注射Cholesin能抑制小鼠肝脏胆固醇的合成,对Ldlr基因敲除构建的高胆固醇血症与动脉粥样硬化的小鼠模型,外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平,并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用,而联合瑞舒伐他汀效果更佳。 综上,该研究首次发现了肠道激素Cholesin(肠抑脂素),证明了Cholesin-GPR146 轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用,阐明了Cholesin在调控胆固醇稳态中的重要作用,为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。
  • 《Nature | ips细胞衍生的小胶质细胞通过胆固醇转移促进脑类器官成熟》

    • 来源专题:战略生物资源
    • 编译者:李康音
    • 发布时间:2023-11-04
    • 本文内容转载自“CNS推送BioMed”微信公众号。原文链接: https://mp.weixin.qq.com/s/7yHvn3XxL5sj8VyLZAHH6w 2023年11月1日,新加坡国立大学等机构的研究人员在Nature发表题为iPS-cell-derived microglia promote brain organoid maturation via cholesterol transfer的文章。 小胶质细胞是特化的脑内巨噬细胞,由定植于胚胎大脑的原始巨噬细胞产生。小胶质细胞对大脑发育的多个方面都有贡献,但由于对相关组织的接触有限,它们在早期人类大脑中的确切作用仍然知之甚少。人类诱导多能干细胞产生脑类器官概括了人类胚胎脑发育的一些关键特征。然而,目前的方法并没有纳入小胶质细胞或解决它们在类器官成熟中的作用。 该研究通过将脑类器官与由相同的人类诱导多能干细胞(iMac)产生的原始样巨噬细胞共培养,生成了足够小胶质细胞的脑类器官。在类器官共培养中,iMac分化为具有小胶质样表型和功能的细胞(immicro),并调节神经元祖细胞(NPC)的分化,限制NPC的增殖并促进轴突发生。从机制上说,immicro含有高水平的PLIN2(+)脂滴,这些脂滴输出胆固醇及其酯,这些胆固醇和酯被类器官中的npc吸收。研究人员还在小鼠和人胚胎脑中检测到了装载PLIN2(+)脂滴的小胶质细胞。总的来说,该研究通过结合小胶质细胞大大推进了目前的人类大脑类器官方法,正如发现的小胶质细胞和非神经细胞之间脂质介导的串扰的关键途径所示,从而改善了神经发生。