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《体外结构 - 功能关系研究揭示了维生素E长链代谢产物的不同特异性效应》

  • 来源专题：食物与营养
  • 编译者： niexiuping
  • 发布时间：2017-11-30

  • 维生素E的细胞色素依赖性代谢最初形成人血液中发生的长链代谢物（LCM）13'-羟基苯并二氢吡喃醇（13'-OH）和13'-羧基苯并二氢吡喃醇（13'-COOH）。关于它们的生物功能知之甚少。使用α-和δ-生育酚（TOH），它们的LCM（α-13'-OH，δ-13'-OH，α-13'-COOH和δ-13'-COOH）的构效关系研究它们的子结构代表（α-羧乙基羟基苯并二氢吡喃醇和丙酮酸）被用于解开LCM的关键结构元件的生物活性。LCM效应取决于色原烷醇环体系的存在和侧链的改性，而不取决于苯并二氢吡喃醇环的取代模式。因此，可以得出结论，为了调解LCM的效应，需要整个分子，并且效果是特定的。我们提出微量营养素维生素E的LCM作为一类新的调节性代谢物，但需要进一步的研究来证实这一假设。

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相关报告

  • 《Science | 维生素D抗癌的肠菌机制》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-29
    • 2024年4月25日，Francis Crick研究所Caetano Reis e Sousa通讯在Science》发表题为Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity的文章， 揭示了维生素D、肠道微生物组和抗肿瘤免疫之间以前未被重视的联系。 首先，研究人员观察到，缺乏维生素D结合蛋白（Gc）的小鼠对移植肿瘤表现出更强的免疫依赖性的肿瘤抵抗，并改善了对检查点阻断免疫疗法的反应。值得注意的是，这种抗肿瘤表型可传播给共同饲养的野生型小鼠，这表明可能是肠道微生物组在介导这种效应中发挥了作用。随后，作者证明，通过Gc的基因缺失或饮食补充，维生素D可用性的增加改变了肠道微生物组的组成，有利于脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的扩增。脆弱拟杆菌是一种已知具有免疫调节特性的共生菌。脆弱拟杆菌的灌胃提供了充足的膳食维生素D，增强了野生型小鼠的肿瘤抵抗力。 有趣的是，维生素D塑造肠道微生物组和增强抗癌免疫力的能力取决于其在肠上皮细胞（IEC）中的活性。在IEC中缺乏维生素D受体（VDR）的小鼠在补充维生素D后未能表现出肿瘤抵抗增加，这表明IEC中的VDR信号传导对调节微生物组和随后的免疫反应至关重要。为了将他们的发现转化为临床，研究人员分析了各种癌症类型的基因表达数据，发现维生素D-VDR基因特征的低表达与较差的生存率和更晚期的疾病进展阶段相关。此外，这一特征与免疫检查点抑制剂治疗的耐药性增加和疾病进展更快有关。 然后，作者利用了来自丹麦近150万人的大规模队列的数据，证明在接下来的十年中，低血清维生素D水平与癌症发展风险的增加具有前瞻性。这一发现进一步巩固了维生素D状况与人类癌症发病率之间的联系。詹帕佐利亚斯等人的这项研究揭示了维生素D、肠道微生物组和抗癌免疫之间一个以前未被认识的轴。他们的研究结果表明，保持足够的维生素D水平可能有助于形成有利的肠道微生物组，增强对癌症的免疫反应。这对癌症的预防和提高免疫疗法疗效的新策略的开发都有意义。 最后，仍有几个问题有待解决。例如，作者指出，脆弱双歧杆菌增强抗癌免疫的确切机制尚待阐明。此外，应仔细评估故意改变肠道微生物组的潜在不利影响，特别是关于某些细菌物种的致病潜力。 总之，此研究揭示了维生素D、肠道微生物组和癌症免疫之间以前未被认识到的联系。他们强调了IEC在感知和响应维生素D水平方面的关键作用，以及宿主、微生物组和环境因素在形成针对恶性肿瘤的免疫反应方面的复杂相互作用，表明通过饮食干预或靶向操作调节肠道微生物组可能是增强癌症免疫疗法的一种很有前途的方法。
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  • 《血栓素A2受体结构揭示抗心血管疾病药物作用机制》
    • 来源专题：中国科学院亮点监测
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-01-10
    • 近日，中国科学院上海药物研究所在抗心血管疾病药物靶点的结构和功能研究方面取得新进展——首次测定了血栓素A2受体TP分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制，为治疗心血管疾病的药物研发提供了重要的依据。研究成果于伦敦时间12月3日在国际学术期刊Nature Chemical Biology上在线发表，通讯作者为研究员吴蓓丽和赵强。 　　前列腺素在人体内发挥极为重要的生物学功能，介导细胞增殖、分化和凋亡等重要的生理活动。鉴于前列腺素的重要性，1982年诺贝尔生理学或医学奖授予三位在前列腺素和相关生物活性物质发现中做出突出贡献的科学家。人体内的前列腺素包括前列腺激素PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和血栓素A2，通过与各自的前列腺素受体相互作用发挥功能。前列腺素受体属于G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR）超家族中的脂类受体家族，其中，血栓素A2受体TP在血小板聚集和血管平滑肌细胞收缩等生理过程中发挥关键作用，因此是治疗动脉粥样硬化和高血压等心血管疾病药物的重要靶点。由于TP与其配体分子的作用机制不明，靶向该受体的抗心血管疾病药物开发进展缓慢，候选药物分子普遍存在特异性较差、副作用强等问题。 　　此次，吴蓓丽和赵强科研团队成功测定了TP分别与非前列腺素类小分子抑制剂雷马曲班（Ramatroban）和达曲班（Daltroban）结合的两个复合物晶体结构，利用氨基酸突变和配体结合实验，并结合以往的化合物结构与活性相关性数据，在原子水平上阐明了TP与这两种抑制剂的精细结合模式，指明了受体分子中对配体识别发挥作用的关键氨基酸。雷马曲班和达曲班都是作为抗心血管疾病药物开发的TP抑制剂，然而其研发进程很不理想，雷马曲班仅在日本被批准为治疗哮喘和过敏性鼻炎的药物，达曲班则止步于临床III期试验阶段。TP与这两种药物分子的复合物结构揭示了这些药物的作用机理，并为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板，将极大推动后续的药物优化改造和新型药物研发，以获得药效好、副作用低的药物分子。 　　研究还发现，TP受体具有一个独特的结构特点，其N端区域和第二个胞外环分别与受体的第三个跨膜螺旋通过二硫键相连，使TP的胞外区域在配体结合口袋的入口处形成一个两层“盖子”结构，这一独特的结构从未在其它GPCR结构中被发现。该“盖子”结构切断了配体从受体的胞外区进入结合口袋的路径，很可能使配体改道经由磷脂双分子层，从TP受体分子侧面第一个和第七个跨膜螺旋之间的缺口进入配体结合位点。这一发现有助于进一步深入理解TP发挥生物学功能的分子机制，并拓展了对于脂类受体的配体识别和结合机制的认识。 　　为了进一步探究TP及其它前列腺素受体对配体的选择性识别机制，研究人员基于TP受体的晶体结构，针对两种前列腺素类配体SQ-29548和U46619，利用计算机分子对接模拟预测了TP受体中参与结合前列腺素类配体的关键氨基酸。在此基础上，综合运用氨基酸突变、配体结合和细胞信号转导等研究手段，进一步证实了这些关键氨基酸在配体识别和受体活化过程中发挥重要作用。此外，还发现前列腺素受体的第一个和第二个跨膜螺旋通过与前列腺素的中央取代基团结合，对不同前列腺受体选择性识别不同前列腺素起决定作用，而与前列腺素分子两端的侧链基团相互的氨基酸则主要调控受体的激活。这些发现揭示了TP对不同类型药物分子的特异性识别机制，以及不同前列腺素受体对配体的选择性机制，并促进了对于前列腺素受体细胞信号转导机制的深入理解，对于设计高选择性的新型药物具有十分重要的指导意义。 　　研究论文的第一作者是上海药物所博士研究生范恒新和陈双红，该项研究的参与者还包括上海药物所研究员许叶春、博士韩硕、博士研究生袁小晶、张慧和上海交通大学教授夏伟良。该项研究获得来自科技部、中国科学院和国家自然科学基金委员会的资助。
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