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《改进对天然纳米机器的理解可能有助于设计有效的药物》

  • 来源专题：纳米科技
  • 编译者： 郭文姣
  • 发布时间：2020-05-12

  • 我们今天所依赖的许多药物都是来自细菌和真菌等微生物的天然产物。在这些微生物中，药物是由微小的自然机器——被称为非核糖体肽合成酶(NRPSs)的巨型酶制造的。

    由麦吉尔大学领导的一个研究小组对NRPSs的结构和工作过程有了更好的了解。这种对NRPSs更好的理解可能会使细菌和真菌被用来生产所需的新化合物，并导致产生新的有效的抗生素、免疫抑制剂和其他现代药物。

    NRPSs是一种非常神奇的酶，它可以将小分子如氨基酸或其他类似大小的构建块组装成自然的、具有生物活性的、有效的化合物，其中许多都是药物。NRPS的工作原理类似于由一系列机器人工作站组成的工厂装配线。每个工作站都有多个步骤的工作流程和移动部件，使其能够向生长中的药物添加一个构建块底物，对其进行延长和修改，然后将其传递到下一个小工作站，都在同一个巨大的酶上。”

    麦吉尔大学生物化学系副教授，通讯作者

    超高强度的光束让科学家可以看到蛋白质

    在他们发表于2020年5月《自然化学生物学》杂志封面的论文中，该团队报告了利用加拿大光源(CLS)的CMCF波束线可视化NRPS机械系统。CLS是加拿大的一个国家实验室，它能产生超高强度的x射线来成像蛋白质，因为即使是超级酶也太小，用任何光学显微镜都看不见。

    Schmeing说:“科学家们一直对生物工程NRPSs的潜力感到兴奋，他们通过识别构建模块的顺序和重组酶中的工作站来创造新药，但是这种努力很少成功。”“这是人们第一次看到这些酶是如何将酮酸转化为可以制成缩氨酸药物的物质。”这帮助我们了解NRPSs如何使用如此多的构建块来制造许多不同的化合物和疗法。”

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  • 《新技术可以提高纳米药物的治疗效率》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2020-07-29
    • 莫斯科物理与技术研究所的研究人员和他们的同事从Shemyakin-Ovchinnikov有机化学研究所和普罗霍罗夫普通物理研究所俄罗斯科学院已经开发出一种突破性技术要解决的关键问题,避免引入小说几十年来药物进入临床实践。 这种新溶液可以延长任何纳米药物的血液循环，提高其治疗效率。俄罗斯研究人员的研究发表在《自然生物医学工程》杂志上，并在该杂志的新闻和观点部分刊登了专题报道。 19世纪末以来，医学化学的发展导致了传统医学向化学公式严格定义的药物的转变。尽管已有150年的历史，这种模式仍然是绝大多数现代药物的基础。它们的活性分子倾向于执行一个简单的功能:激活或停用某个受体。 然而，自20世纪70年代以来，许多实验室一直在研究能够同时实现多种复杂功能的新一代药物。例如，通过一系列生化线索来识别癌细胞，向医生指示肿瘤的位置，然后通过毒素和加热来摧毁所有的恶性细胞。 由于一个分子不能完成所有这些功能，一个更大的超分子结构，或纳米颗粒，必须使用。 然而，尽管纳米材料的种类繁多，迄今为止，只有最简单的具有高度特异性功能的纳米材料进入临床实践。使用治疗性纳米颗粒的主要问题与我们免疫系统惊人的效率有关。千百年来，进化完善了人体消除纳米大小外来实体的能力，从病毒到烟雾颗粒。 在合理的剂量下，大多数人工纳米颗粒能在几分钟甚至几秒钟内被免疫系统从血液中清除。这意味着，无论药物多么复杂，大部分剂量甚至都没有机会接触目标，而是会影响健康组织，通常是以有毒的方式。 由MIPT纳米生物技术实验室负责人Maxim Nikitin领导的俄罗斯研究团队在他们最近的论文中提出了一项突破性的通用技术，可以显著延长血液循环，提高各种纳米制剂的治疗效率，而不需要对其进行修饰。 这项技术利用了免疫系统不断从血液中清除旧的、“过期的”红细胞的事实——人体每天约有1%的红细胞。“我们假设，如果我们稍微加强这个自然过程，我们可以欺骗免疫系统。当它开始忙于清除红血球时，人们对清除治疗性纳米颗粒的关注较少。重要的是，我们想以最温和的方式转移免疫系统的注意力，最理想的是通过人体固有的机制，而不是通过人工物质。” 研究小组发现了一种优雅的解决方案，即向小鼠注射红血球特异性抗体。这些分子构成了哺乳动物免疫系统的基础。他们识别出需要从身体中去除的实体，在这里是红细胞。 这一假设被证明是正确的，而且小剂量的抗体——每公斤体重1.25毫克——被证明非常有效，能将纳米颗粒的血液循环延长几十倍。这种权衡是非常温和的，小鼠的红细胞水平仅下降了5%，比贫血的水平少了两倍。 研究人员发现，他们的方法被称为单核吞噬细胞系统的“细胞封锁”，适用于所有的纳米颗粒。它延长了微小的量子点测量循环时间只有8纳米,中等规模的100纳米粒子,和大型微米大小的,以及最先进的nanoagents批准使用在人类身上:一种“隐形”脂质体,伪装自己下一个高度惰性聚乙二醇涂层来躲避免疫系统。 与此同时，无论是小剂量还是在脓毒症的情况下，细胞阻滞都不会损害人体抵御血液中细菌(天然微粒)的能力。 这项新技术使纳米颗粒的广泛应用成为可能。在一组小鼠实验中，研究人员在所谓的纳米制剂主动输送到细胞方面取得了显著进展。 它包括配备特殊分子的纳米颗粒来识别靶细胞。一个例子就是使用识别T细胞的CD4受体的抗体。给这些细胞的药物输送将有助于治疗自身免疫性疾病和其他疾病。 在小鼠体内诱导细胞阻滞使纳米颗粒的循环时间从通常的3-5分钟增加到1小时以上。在没有细胞阻滞的情况下，清除速度过快，无法与靶细胞结合，但在细胞阻滞后，药物表现出异常高的靶向效率，与体外达到的水平相当。 该实验凸显了这项新技术的巨大潜力，不仅可以增强纳米制剂的性能，还可以使之前在体内完全低效的纳米制剂成为可能。 团队继续演示他们的癌症治疗技术的适用性,与cytoblockade使23倍更有效的磁纳米粒子的引导交付肿瘤(图1)。这种交付技术利用磁场来指导,集中注意力,并保留磁代理在肿瘤减少系统性毒性。这种传递只适用于纳米颗粒，而不适用于分子。 该研究报告了一种有效的治疗黑色素瘤的方法，即使用载磁铁矿的脂质体和化疗药物阿霉素，如果不使用红细胞抗体则完全无效。研究表明，改善磁传递对五种不同性质的肿瘤，包括黑色素瘤和乳腺癌。 他说:“我们观察到，对于我们所针对的每种癌症，纳米剂的输送都得到了改善。特别重要的是，这种方法在小鼠体内的人类肿瘤细胞上起作用，”研究合著者伊万·泽莱普金评论道，他是RAS生物有机化学研究所和MIPT的初级研究员。 值得注意的是，这项新技术使一种已获批准用于人体的商业脂质体制剂的治疗得到改进。这意味着细胞阻滞不仅打开了新的治疗机会，而且加强了现有的治疗机会。 作者指出，纳米颗粒性能的增强与血液循环时间的延长密切相关。这种相关性可以通过研究小组开发的一种高灵敏度的磁粒子定量方法来建立。它能够以一种无创的方式检测血液中颗粒消除的动力学——也就是说，不抽血。 这种方法不仅能让我们实时测量血液中的颗粒含量。它使整个研究中,因为这将不可能测量如此大量的纳米粒子动能概要文件使用任何其他现有方法在一个合理的时间内,”切赫尼基丁说,他是这项研究的合作者之一Biophotonics实验室主管和RAS的普通物理研究所。 这项新开发的技术在转化为临床应用方面尤其有前景，因为抗d抗体与rhd阳性的红细胞结合，长期以来被批准用于治疗免疫血小板减少症和预防恒河猴疾病。因此，利用已获批准的药物，对人类新技术的评估可以在不久的将来开始。 毫无疑问，纳米医学与现有的抗d或改进的下一代抗红细胞抗体的联合作用应该在严格的临床试验中进行检验。然而，我们对这项技术及其在癌症等需要靶向药物治疗的严重疾病中的应用感到非常乐观。” “既然这项历时七年的复杂研究已经发表，我们将尽一切努力将其转化为临床实践。因此，我们正在寻找有兴趣加入这个团队的合作者和积极的同事。” 自cytoblockade技术是通用的兼容nanoagents,不需要修改,它有可能成为比PEGylation大大更有效率,这是发达国家在70年代以来产生了数十亿产业“长期循环”的药物,与数十名临床批准的药物。 这组作者认为，这项拟议的技术可能为最先进的纳米制剂在体内的使用打开大门，主要关注的是功能性而不是隐形特性。 根据材料科学中最先进的理念制备的新型生物医学纳米材料，可以立即被引入体内的生命科学研究，然后迅速完善到临床应用。
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  • 《用于COVID-19的地塞米松纳米药物》
    • 来源专题：纳米科技
    • 编译者：郭文姣
    • 发布时间：2020-08-05
    • 纳米制剂地塞米松，并通过静脉内注射或吸入给药，可通过将强效皮质类固醇药物靶向过度活化的免疫细胞，增强其抗水肿活性并开发其抗氧化剂，来帮助提高抗COVID-19的治疗效果。 -纤维化作用。 地塞米松是第一种在感染COVID-19的患者中具有挽救生命功效的药物。在全球最大的COVID-19治疗随机对照试验（RCT）中，即所谓的RECOVERY试验1，正在评估六种干预措施。除有效的抗炎皮质类固醇地塞米松外，还包括抗疟疾药物羟氯喹，抗生素阿奇霉素，抗艾滋病毒药物洛匹那韦-利托那韦，抗炎抗体托珠单抗和治愈患者的恢复期血浆。 RECOVERY试验的主要研究者发表的第一和第三份声明说，住院患者对羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦没有临床益处1。第二份声明宣布，在需要机械通气的重症监护病房（ICU）的患者中，地塞米松（第1天6毫克；口服或静脉注射10天）可使COVID-19相关死亡人数减少35％1,2 。在接受氧气治疗的非通风患者中，死亡率降低了20％。此外，地塞米松治疗缩短了住院时间（地塞米松组为12天，标准护理为13天），并且在临床试验的28天之内出院的可能性更高（65％对61％ ）2。这些发现与最近发表的关于地塞米松在急性呼吸窘迫综合征中的功效的发现一致3，并有望对全球产生巨大影响。不仅因为地塞米松是第一种也是迄今为止唯一一种可显着提高COVID-19患者RCT生存率的药物，还因为地塞米松是一种非常著名和广泛使用的药物，这种药物被广泛使用并且非常便宜4。 最初针对COVID-19的RCT的主要重点是抗病毒药物，例如瑞姆昔韦，但是很明显，许多严重的病例和死亡是由于免疫系统反应过度导致过度炎症和巨噬细胞引起的。激活综合征（MAS）。在这一点上重要的是要注意的是，RECOVERY试验的最新结果表明，在COVID-19感染后1周，患者的健康状况主要是由于免疫病理现象而不是病毒复制而使人虚弱2。过度炎症和MAS会导致促炎性细胞因子（如IL-1β，IL-6和TNF-α）的过量生产（即细胞因子风暴），以及导致患者器官衰竭和死亡的凝血异常5,6。认识到促炎细胞因子在COVID-19严重性和死亡率中的重要性，已提出高度特异性的抗细胞因子生物制剂作为重症患者的潜在治疗方法，包括抗REC-6抗体，包括在RECOVERY试验中。尽管我们都热切期待此RCT和其他正在进行的RCT的进一步宣布，但令人惊讶的是，一种广为人知的广谱细胞因子抑制剂药物比特定的抗细胞因子抗体便宜至少一百倍。首先展示了对COVID-19的拯救生命的功效。当然，地塞米松的作用机制远不止抑制细胞因子。但是在目前的适应症和情况下，我们还不能将疾病的进展和患者的死亡与特定的分子特征联系起来，因此这种广泛的作用机制实际上可能是有益的。特别是如果我们能够改善地塞米松向在COVID-19的急性和进行性阶段起关键作用的靶细胞和组织的递送。 我们在这里建议将地塞米松制成纳米制剂，以改善对COVID-19并发症的处理。在临床前阶段，已经使用地塞米松纳米药物成功治疗了几种不同的疾病，包括例如类风湿性关节炎，炎性肠病，多发性硬化症，肝纤维化，伤口愈合和癌症7,8,9,10,11,12。就癌症而言，地塞米松脂质体已在同基因和异种移植小鼠模型中显示出有希望的功效，尤其是在多发性骨髓瘤13中，在该疾病中，地塞米松长期以来一直是诱导和维持治疗的基础药物。在亚琛工业大学的大学医学中心，2017年针对进行性多发性骨髓瘤的患者启动了PEG化地塞米松脂质体的首次人体临床试验14。迄今为止获得的结果显示，直至40 mg（地塞米松当量）的剂量都具有良好的耐受性，并且是疗效的初步征兆。 地塞米松纳米药物可用于治疗COVID-19的主张是基于广泛公认的观念，即静脉内给药和吸入后，纳米粒子会在巨噬细胞中有效积聚（图1）。在这种情况下，值得一提的是阿米卡星脂质体产品Arikayce，该产品于2019年被美国食品和药物管理局批准用于治疗鸟分枝杆菌复杂性肺部疾病。作为一种纳米药物制剂，Arikayce有效地靶向了细菌病原体所处的肺巨噬细胞，并且与游离的丁胺卡那霉素相比，它已被证明可以改善疾病治疗。按照同样的思路，当肺泡巨噬细胞作为干预COVID-19（亚）急性期的策略时，地塞米松脂质体的肺部递送可能优于游离地塞米松。另一方面，静脉内给药提供了使用脂质体和其他纳米药物制剂将地塞米松靶向富集吞噬细胞（如脾脏和骨髓）的髓样和淋巴样组织的可能性。此外，它还可以将有效的皮质类固醇药物有效且相对选择性地递送至炎症部位，在该部位血管渗漏且大量吞噬细胞已浸润，从而减弱促炎细胞因子，基质降解酶和其他信号分子的产生COVID-19中水肿形成和进行性组织损伤。在这方面，至关重要的是要赋予静脉注射的纳米药物以长循环行为（例如，通过PEG化），因为这会促进在病理部位浸润的炎性巨噬细胞中积累，同时避免被肝脏和脾脏居民快速捕获负责从血流中清除纳米药物制剂的巨噬细胞种群16。 就全球影响和控制COVID-19疾病负担而言，地塞米松纳米药物远不及疫苗。然而，在许多情况下，地塞米松纳米药物可能有助于疾病的日常管理： （1）如上所述，纳米药物制剂可以帮助将有效的皮质类固醇药物靶向于肺，血液，髓样和淋巴组织中的炎症引发和繁殖吞噬细胞。这有助于更好地控制MAS和细胞因子风暴，这与COVID-19相关的死亡5有关。结果，与使用游离药物治疗相比，接受通气或氧疗的危重病人有望更快，更有效地康复。 （2）地塞米松是一种高活性的抗水肿剂。其强大的抗肿胀特性有助于其在多种不同疾病（包括高级炎症性疾病和胶质母细胞瘤）中的作用机理，并且据推测也有助于其在COVID-19中的活性。纳米配方地塞米松可以通过在肺部发炎的部分中高度活化的免疫细胞群中随着时间的推移增加药物的利用率和药物活性来进一步增强这种作用。地塞米松纳米药物制剂还可以帮助患者从医院出院后的几天和几周保持抗炎和抗水肿药物的活性。 （3）地塞米松是一种高效的抗纤维化剂。在各种不同疾病模型中进行的多项临床前研究表明，地塞米松的抗纤维化作用可通过将其重新配制为纳米药物制剂来增强7、8、9、10、11、12。在这种情况下，地塞米松纳米药物已显示对于预防纤维化特别有用。由于肺纤维化最近已成为COVID-19长期随访管理中的关键并发症（尤其是在长时间通气的患者中）17，因此吸入或静脉注射地塞米松纳米药物可满足紧急医疗要求在此级别的COVID-19管理中也需要。 当现实地反思地塞米松纳米药物在治疗COVID-19中的潜力时，金钱和时间是需要考虑的关键问题。地塞米松是一种已经广泛使用且非常便宜的药物，事实证明它具有COVID-19的挽救生命的能力，从而大大提高了基于地塞米松的任何新型纳米药物的门槛。地塞米松纳米药物产品显然在组成和制造方面需要更高的复杂性，并且必须首先进行临床测试并进行注册，然后才能在市场上出售，该产品每次治疗至少要收取100美元的费用。使它在经济上可行。我们认为，这里的关键任务是精心设计纳米药物产品的临床研究，以明确证明其实际附加值。如果使用纳米药物制剂在COVID-19患者中靶向地塞米松分娩能够带来更好的结果，例如减少患者需要机械通气和/或需要昂贵的ICU住院天数18,19，那么这已经是巨大的收益可以轻松抵消纳米药物更高的复杂性和成本。如果在这些临床研究中，地塞米松纳米药物在改善危重患者的生存方面也能胜过免费药物，那么那将是世界范围内抗COVID-19的又一次重大飞跃。
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