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《3月18日_Nature发文称新冠疫苗临床试验前需要考虑的五个重要问题》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-03-19

  • 1.时间：2020年3月18日

    2.信息来源：Nature

    3.事件概要：

    Nature发表题为“Coronavirus vaccines: five key questions as trials begin”新闻稿。文章称，美国政府资助的新冠疫苗已在华盛顿州西雅图进入I期临床试验，其他新研发的疫苗也将陆续进入I期临床试验，但目前仍存在一些问题亟需解决，如人类免疫系统如何抗击病毒？疫苗如何安全地诱导相似的免疫反应。文章指出新冠疫苗在进行临床试验前应回答以下几个问题：（1）再次接触病毒后，患者是否能产生免疫反应？（2）如果能产生免疫反应，那么该反应能维持多长时间？（3）疫苗开发人员应该寻找哪种免疫反应？（4）我们如何知道疫苗已发挥作用？（5）疫苗真的安全吗？是否有安全隐患？

    4.附件：

    原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00798-8

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/d41586-020-00798-8
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    • 根据一项新的研究，在中国开展的一项针对Ad5载体COVID-19候选疫苗的2期临床试验表明这种疫苗是安全的，并能诱导免疫反应。相关研究结果于2020年7月20日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial”。论文通讯作者为中国军事医学科学院生物工程研究所所长陈薇（Wei Chen）、武汉大学中南医院院长王行环（Xing-Huan Wang）和江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才（Feng-Cai Zhu）。朱凤才教授同时也是这篇论文的共同第一作者。这篇论文的另一名共同第一作者为湖北省疾病预防控制中心传染病防治研究所所长官旭华（Xu-Hua Guan）。 这项随机临床试验旨在评估这种候选疫苗的安全性和免疫原性，是在2020年5月公布它的1期临床试验结果之后进行的。相比于1期临床试验，这项2期临床试验的结果提供了更广泛的参与者群体的数据，包括一个年龄在55岁以上的参与者亚群，这将这种候选疫苗的3期临床提供信息。 但是，领导这项研究的中国研究人员指出，需要强调的是，没有参与者在接种疫苗后接触过新型冠状病毒SARS-CoV-2，因此这项研究无法确定这种候选疫苗是否能够有效预防SARS-CoV-2感染。 朱凤才（Feng-Cai Zhu）教授说，“相比于1期临床试验，2期临床试验在大量人群中增加了安全性和免疫原性的进一步证据。这是评估这种早期实验性疫苗的重要一步，目前正在进行3期临床试验。” 目前，全球约有250种针对SARS-CoV-2的候选疫苗正在开发中，包括mRNA疫苗、复制性或非复制性病毒载体疫苗、DNA疫苗、基于自体树突细胞的疫苗和灭活病毒疫苗。目前至少有17种疫苗正在临床试验中进行评估。 这项2临床试验中的候选疫苗使用一种弱化的人类普通感冒病毒（即腺病毒，它容易感染人体细胞，但无法致病），来将编码SARS-CoV-2刺突蛋白的遗传物质到细胞中。然后，这些细胞产生刺突蛋白，并前往淋巴结，在那里，免疫系统会产生抗体来识别这种刺突蛋白和对抗这种冠状病毒。 508名参与者参加了这种新型疫苗的2期临床试验。其中，253人接受了高剂量的疫苗（按1×1011病毒颗粒/1.0mL）注射，129人接受了低剂量的疫苗（按5×1010病毒颗粒/1.0mL）注射，126人接受了安慰剂。大约三分之二的参与者（309人；61%）年龄在18～44岁，四分之一的参与者（134人；26%）年龄在45～54岁，13%的参与者（65人）为55岁或以上。 在注射后30分钟对参与者进行即时不良反应监测，并在接种后14天和28天内对任何注射部位或全身不良反应进行随访。记录参与者在整个研究期间报告的严重不良事件。在接种疫苗前和接种14天和28天后，从参与者身上采集血液样本，以测量抗体反应。 这项临床试验发现，高剂量组95%（241/253）的参与者和低剂量组91%（118/129）的受试者在接种疫苗后第28天时出现T细胞或抗体免疫反应。在接种疫苗后第28天时，高剂量组和低剂量组分别有59%（148/253）和47%（61/129）的参与者出现中和抗体反应，96%（244/253）和97%（125/129）的参与者分别出现结合抗体反应。安慰剂组参与者体内的抗体与基线相比没有增加。 这两种剂量的疫苗都能诱导出针对活的SARS-CoV-2病毒的显著中和抗体反应，接受高剂量和低剂量疫苗注射的参与者的几何平均滴度（geometric mean titre）分别为19.5和18.3。高剂量和低剂量疫苗诱导的结合抗体反应峰值分别为656.5 ELISA单位和571 ELISA单位。 T细胞反应也分别在90%（227/253）的接受高剂量疫苗注射的参与者和88%（113/129）的接受低剂量疫苗注射的参与者中观察到。在注射后第28天时，高剂量组和低剂量组参与者每1×105个外周血单核细胞分别有平均11个斑点形成细胞（spot-forming cell）和10个斑点形成细胞。 疫苗接受者出现发热、疲劳和注射部位疼痛等不良反应的比例明显高于安慰剂接受者（高剂量组72%[183/253]，低剂量组74%[96/129]，安慰剂组37%[46/126]）。 不过，大多数不良反应为轻度或中度。在28天内，高剂量组有24人（9%）出现严重（3级）不良反应，明显高于低剂量组或安慰剂组的参与者（低剂量组有1人（1%），安慰剂组有2人（2%））。最常见的严重反应是发热。 这些研究人员指出，对作为疫苗载体（即Ad5载体）的人类腺病毒的预存免疫力和年龄的增加可能会部分抑制对疫苗接种的特异性免疫反应，特别是抗体反应。在这508名参与者中，266名（52%）参与者对Ad5载体的预存免疫力较高，242名（48%）参与者对Ad5载体的预存免疫力较低。那些具有较高预存抗Ad5免疫力的人表现出较差的免疫反应（低预存抗Ad5免疫力的人的结合抗体和中和抗体水平大约为较高预存免疫力的人的2倍）。与年轻人群相比，老年参与者对Ad5载体COVID-19疫苗的免疫反应普遍明显较低，耐受性较高。 陈薇教授说道，“由于老年人面临与COVID-19感染相关的严重疾病甚至死亡的高风险，因此他们是COVID-19疫苗的重要目标人群。为了诱导老年人群产生更强的免疫反应，可能需要额外的剂量，但目前正在进行进一步的研究以评估这一点。” 这些研究人员指出，这项临床试验是在中国武汉市进行的，基线免疫力（baseline immunity）代表了当时中国成年人的情况，但是其他国家的免疫率可能不同，这一点应加以考虑。此外，这项临床试验只对参与者进行了28天的随访，而且这项临床研究中没有关于疫苗诱导的免疫力的持久性数据。重要的是，没有参与者在接种疫苗后暴露于SARS-CoV-2病毒，因此这项研究无法确定这种候选疫苗的疗效，也无法确定与在暴露于这种病毒时接种疫苗诱导的抗体相关的任何免疫学风险。
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