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《Nat Med：科学家发现决定免疫检查点疗法抗癌疗效的关键因素》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： hujm
  • 发布时间：2018-06-29

  • 肿瘤内刺激性树突状细胞（stimulatory dendritic cells，SDCs）在刺激细胞毒性T淋巴细胞和促进对抗癌症的免疫反应中发挥着关键作用。研究调节SDCs在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中富集情况的机理将提供新的治疗策略。

    为此，来自加州大学旧金山分校等机构的研究人员研究了人黑素瘤中的SDCs的富集及其影响因素，结果发现人黑素瘤中SDC的富集与肿瘤内编码细胞因子FLT3LG的基因的表达相关，相关研究成果于近日发表在《Nature Medicine》上，题为“A natural killer–dendritic cell axis defines checkpoint therapy–responsive tumor microenvironments”。

    FLT3LG主要由小鼠和人肿瘤中的淋巴细胞——尤其是天然杀伤（natural killer，NK）细胞分泌。NK细胞可以在小鼠TME中与SDCs形成稳定的偶联物。通过使用遗传学手段或者药物清除小鼠体内的NK细胞，研究人员发现NK细胞在通过产生FLT3L正面调节SDCs在肿瘤中的富集过程中发挥着关键作用。

    研究人员还发现，尽管抗PD-1免疫检查点疗法主要靶向T细胞，但是NK细胞通常与人肿瘤中的保护性SDCs的含量、病人对抗PD-1疗法的响应以及病人总生存期延长有关。

    总的而言，该研究揭示了固有免疫SDCs——NK细胞轴可以作为预测靶向T细胞的肿瘤免疫疗法的预后因子，同时这些固有免疫细胞对于增强T细胞对肿瘤响应是必需的，因此这条反应通路是新型免疫疗法的潜在靶标。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41591-018-0085-8
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相关报告

  • 《宾大科学家发现肿瘤冷热与PD-1/L1治疗效果直接相关》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-05
    • 随着免疫疗法，尤其是“PD-1/L1检查点抑制剂”的流行，有一个概念，已经被多次提及——那就是所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。 肿瘤还分冷热，乍一听，有点类似于中医常说的“阴盛阳衰”。但实际上，这是基于肿瘤内免疫细胞的数量、类型和状态的一个新的分类。如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。 而研究人员之所以关心癌细胞的冷热，是因为“免疫检查点抑制剂”对大量“热肿瘤”有非常好的效果，对“冷肿瘤”则基本无效。而这类疗法是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，检查点抑制剂的治疗效果差似乎也说的过去。 但直到现在，癌症生物学家们却没有找到一个明确的证据说明其中缘由。近日，来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心(ACC)的一个研究小组发现，肿瘤是否热或冷是由癌细胞本身嵌入的信息决定的。在本周发表在《Cell》旗下《Immunity》上的一项新研究中，该团队探讨了“肿瘤异质性”的作用，这项新发现可以帮助肿瘤学家根据患者独特的肿瘤组成，为其定制更准确地免疫治疗方案。 另外，宾大医学院和其他研究机构最近的研究表明，T细胞被肿瘤吸引的程度受特定于该肿瘤的基因调控。论文资深作者，宾大佩雷尔曼医学院，ACC胰腺癌研究中心主任Ben Stanger博士表示：“对于许多癌症患者来说，针对免疫细胞所产生的有希望的结果并不存在争议，但并不是每个人都会对这种治疗产生反应。每个肿瘤都是不同的，所以我们正在研究如何利用肿瘤细胞的潜在生物学成功治疗更多的癌症患者。” 据了解，肿瘤多样性的一部分包括免疫细胞的数量和类型，且这些免疫细胞会成为癌变物质的一部分。 为了生长，肿瘤需要躲避免疫系统的攻击，一般情况下，通过两种方式发生： 发展为具有有限数量的T细胞的冷肿瘤 或通过耗尽T细胞而成为热肿瘤， 有效地保护肿瘤细胞免于被病人的免疫系统发现。 但胰腺肿瘤跨越T细胞浸润的范围，科学家对这种异质性的基础知之甚少(到2025年，预计胰腺癌将成为美国第二大癌症死亡原因)。在这项研究中，宾夕法尼亚大学的研究小组从胰腺腺癌小鼠模型中建立了一个胰腺肿瘤细胞系文库。当植入具有有效免疫系统的正常小鼠中时，这些细胞系长成了分为冷热两类的肿瘤，其中冷肿瘤是主要类型。此外，他们发现肿瘤是否热或冷可确定是否会对免疫治疗产生反应。 进一步的研究结果显示： 50%的热肿瘤小鼠在在接受检查点抑制剂药物治疗后出现了肿瘤消退，且这种效应通过加入抗-CD40激动剂，化疗或两者联合都会增强。 在携带热肿瘤并接受化疗和免疫疗法组合治疗的26只小鼠中(GAFCP)，20只小鼠存活超过至6个月，表现出了对该疗法的持久反应。 相比之下，冷肿瘤小鼠在接受相同的治疗方案后，没有一只经历了肿瘤的消退。 为了了解这种现象的分子基础，研究小组搜寻了可能吸引骨髓细胞的冷肿瘤释放的因素。他们发现冷肿瘤细胞产生了一种称为CXCL1的蛋白，它可以通过信号传递使髓系细胞进入肿瘤，同时让T细胞远离肿瘤，最终导致对免疫治疗不敏感。相反，在冷肿瘤中敲除CXCL1，能够促进T细胞浸润和对其免疫疗法的敏感性。 最后，值得注意的是，该团队生成的细胞系模仿了一系列胰腺肿瘤特征，包括它们所含的免疫细胞类型。将来，这些肿瘤细胞系可能有助于进一步鉴定和优化具有各种肿瘤异质性状态的特定亚群患者的治疗方案。
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  • 《Nat Med：肿瘤抑制基因ARID1a或能作为免疫疗法疗效的新型生物标志物》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-05-10
    • 近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们通过研究发现，一种频繁突变的肿瘤抑制基因—ARID1a的功能性缺失或会诱发正常DNA修复功能的缺失，并且促进肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法变得敏感，前期研究结果表明，ARID1a的突变或能帮助有效预测免疫疗法的成功性。 文章中，研究人员首次阐明了ARID1a在调节DNA错配修复（MMR）上扮演的关键角色，DNA的错配修复时细胞纠正DNA损伤的正常过程；研究者指出，利用靶向作用PD-1的免疫检查点抑制剂疗法或能成功减轻机体的肿瘤负担，并且延长携带ARID1a缺失肿瘤的小鼠模型的寿命。ARID1a的突变频发于广泛的癌症类型中，尤其是在某些类型的癌症中常常突变频率较高（15%-50%），比如卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌和膀胱癌等，然而大部分突变都会诱发ARID1a功能的缺失，从而就使其成为了一个不太理想的治疗靶点。 研究者Guang Peng教授说道，由于ARID1a是一个高度突变的癌症基因，我们想通过研究更好地理解ARID1a的生物学功能及其潜在的治疗易感性，如今我们进行了一系列分子生物学的分析，首次发现ARID1a的缺失或许与DNA的错配修复缺失存在一定的因果关系。文章中研究人员对癌细胞进行筛选后鉴别除了能与ARID1a相互作用的特殊蛋白，同时还发现了其与MSH2之间的关联，MSH2是一种能调节DNA错配修复的关键蛋白，随后的两项体外实验结果表明，ARID1a对于正常的错配修复非常重要。 DNA错配修复缺陷的肿瘤常常被认为会积累大量的遗传突变，而随着疾病进展还会产生相应的突变蛋白（新生抗原），这些新生抗原能刺激机体免疫反应，使得肿瘤对于检查点抑制剂疗法更加敏感。随后研究人员对癌症基因组图谱中的多种类型癌症的数据进行分析，证实了携带ARID1a突变的肿瘤的确携带有较高的突变负载，此外，ARID1a突变通常还在一些微卫星不稳性（MSI）的肿瘤中常见，而MSI是错配修复异常的另一个标志物。 研究者Peng说道，如今FDA认为错配修复的缺失能作为使用检查点抑制剂免疫疗法的标志物，因此研究人员就想知道是否ARID1a缺失的肿瘤能够增加对检查点抑制剂的敏感性，因为这些肿瘤中常常含有损伤的错配修复机制以及较高的突变载量。深入分析后研究者发现，携带ARID1a突变的肿瘤常常会通过依据免疫标记物的基因表达水平来展现出免疫系统的激活特性，因此研究人员调查了免疫检查点抑制剂是否能用来治疗携带ARID1a突变的肿瘤。 利用卵巢癌和结直肠癌的小鼠模型进行研究，研究人员对比了抗PD-1疗法在治疗携带ARID1a突变肿瘤的小鼠及功能正常的ARID1a的对照小鼠中的作用效果，结果表明，检查点抑制剂疗法能够明显改善携带ARID1a突变的小鼠寿命，这也就表明免疫疗法能够用来治疗携带ARID1a突变的肿瘤的患者。研究者说道，我们的研究发现了ARID1a突变和错配修复缺陷的关联，或能提供免疫检查点抑制剂的治疗靶点，我们希望本文的研究数据能够帮助我们开展临床试验来检测ARID1a是否能作为免疫检查点抑制剂疗法的一种新型生物标志物。 最后研究者表示，他们还需要进行更为深入的研究来证实是否能在临床患者样本中得到类似的结果，后期他们希望能够开启临床研究调查多种癌症类型中ARID1a突变的价值，以及其是否能作为靶向PD-1检查点抑制剂疗法反应的预测子。
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