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《Nature: 2019年最值得期待的7项生物技术》

  • 来源专题：中国科学院文献情报生命健康领域集成服务门户
  • 编译者： 江洪波
  • 发布时间：2019-05-09

  • 2月11日，Nature期刊提出2019年最值得期待的7项生物技术，分别是：扩展单细胞生物学、改进基因编辑器、提高显微镜分辨率、推进合成基因组研究、揭示分子结构、绘制大脑连接图谱以及应用人工智能和深度学习等。

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/d41586-019-00218-6
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  • 《Nature发布：2025年值得关注的七项技术》
    • 来源专题：智能制造
    • 编译者：icad
    • 发布时间：2025-02-24
    • 2025 年，全球科技发展正以惊人的速度重塑人类社会的未来。在气候危机、疾病威胁与资源短缺的多重压力下，技术创新聚焦于两大核心方向：可持续性与人工智能（AI）的深度结合。 《Nature》盘点了今年将密切关注的七项技术，从实验室的自动化革命到城市的生态改造，从精准医疗到环境修复，七项技术不仅加速科学发现，更试图为人类提供应对复杂挑战的规模化方案。 一、「自动驾驶」实验室：AI 与机器人联手的「化学宇宙探索」 去年，一个国际团队宣布发现了一系列有望用于有机固态激光器的材料，这一成果得益于由五个 AI 驱动的机器人实验室组成的全球网络。 多伦多大学计算化学家 Alán Aspuru-Guzik 表示，该项目展示了「自动驾驶」实验室在材料研究中的强大能力，成功筛选出 21 种顶级材料。自动驾驶实验室结合现代机器人和 AI 算法，能够规划和执行复杂的高通量实验，极大地拓展了化学和材料研究的边界。 相关链接：https://doi.org/10.1126%2Fscience.adk9227 阿贡国家实验室材料科学家 Jie Xu 开发的 Polybot 平台已成功合成导电聚合物和电致变色材料。未来，自动驾驶实验室有望通过自然语言指令和机器人技术进一步扩展自动化能力，成为科学家应对气候变化和流行病等全球挑战的重要工具。Aspuru-Guzik 强调，尽管自动化技术发展迅速，人类仍将在研究中发挥核心作用。 相关链接：https://doi.org/10.1016%2Fj.matt.2024.10.015 图示：加拿大多伦多 Acceleration Consortium 实验室。（来源：原文） 二、CAR-T 细胞疗法：从抗癌到治愈自身免疫疾病 CAR-T 细胞疗法已成为多种血液癌症的标准治疗手段。通过基因改造，患者的 T 细胞能够识别并攻击肿瘤细胞，在某些白血病、淋巴瘤和骨髓瘤中，超过 50% 的患者可实现完全缓解。 近年来，CAR-T 疗法在实体瘤治疗中也取得进展。波士顿麻省总医院肿瘤学家 Marcela Maus 团队开发的 CAR-T 细胞可快速缩小复发性胶质母细胞瘤，但其持久性仍需验证。 相关链接：https://doi.org/10.1056%2FNEJMoa2314390 此外，德国埃尔兰根-纽伦堡大学风湿病学家 Georg Schett 团队发现，CAR-T 疗法对红斑狼疮等自身免疫疾病也有效，已成功治疗约 24 名患者，仅 1 例复发。尽管 CAR-T 疗法成本高昂且对患者身体负担较大，但 Schett 认为，对于现有治疗无效的患者，这可能是一种经济且有效的长期解决方案。 相关链接：https://doi.org/10.1056%2FNEJMc2107725 图示：CAR-T 细胞疗法现在正针对组织中的实体瘤（紫色的 T 细胞）。（来源：原文） 三、生物修复技术：微生物的「污染消化术」 微生物在极端环境中展现出惊人的适应能力，甚至能够分解塑料等难以降解的物质。伦敦布鲁内尔大学微生物学家 Ronan McCarthy 指出，一些细菌已进化到能够利用微塑料作为食物来源。研究人员正利用这些微生物开发生物修复技术，以应对微塑料污染。 目前，已有 230 多种天然酶被证明可以分解塑料，但效率较低。McCarthy 团队通过诱导细菌在塑料表面形成生物膜，提高酶的降解效率。密苏里大学化学家 Susie Dai 则利用白腐真菌开发了 RAPIMER 平台，用于降解 PFAS 等永久性化学物质。 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41522-023-00440-1 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41467-022-31881-5 尽管基因工程可以优化酶的性能，但公众对转基因生物的担忧可能限制其应用。McCarthy 呼吁加强安全部署工程化生物修复系统的讨论，以应对重金属、抗生素等多种环境污染物。 图示：英国克兰菲尔德大学的生物修复研究机构。（来源：原文） 四、生物学基础模型：AI 构建的「虚拟细胞」 以 ChatGPT 为代表的大语言模型（LLM）为全球用户提供了从信息获取到文本生成、代码编写等一站式服务，标志着通用 AI 系统的显著进步。生物学家也期待利用类似技术推动研究，但面临工具过多且分散的问题。 多伦多大学计算生物学家 Bo Wang 认为，「基础模型」是解决这一问题的关键。这类模型通过预训练处理海量无标签数据，生成通用模型，可用于解释新数据或设计蛋白质等任务。Wang 团队开发的 scGPT 模型基于 3300 万个人类单细胞转录组数据，能准确分类细胞类型并预测基因突变影响，已获得制药公司的积极反馈。 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41592-024-02201-0 未来，整合 RNA、蛋白质等多组学数据的「虚拟细胞」模型有望超越 scGPT，为疾病研究和合成生物学提供更强大的工具。 相关链接：https://doi.org/10.1016%2Fj.cell.2024.11.015 五、可持续城市降温：对抗热岛的「超冷铠甲」 全球变暖加剧，城市热岛效应使局部气温比周边高出 5–10°C。澳大利亚新南威尔士大学学者 Matthaios Santamouris 指出，城市建筑材料吸收大量太阳辐射是主要原因。 为此，研究人员正在开发「超冷材料」，通过反射太阳辐射并释放热辐射来降温。在沙特利雅得的实地测试中，超冷光子材料结合其他措施使环境温度降低近 5°C，且成本仅比普通材料高 10%。 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs44284-023-00005-5 然而，空调使用增加将进一步加剧气候变化，尤其是在发展中国家。马里兰大学材料科学家 Ichiro Takeuchi 团队开发的固态空调利用「弹性热效应」实现制冷，虽需进一步优化，但有望替代传统制冷技术，减少温室气体排放。 相关链接：https://doi.org/10.1126%2Fscience.adg7043 图示：马里兰大学帕克分校的节能原型空气冷却系统。（来源：原文） 六、单细胞微生物分析：打开菌群的「基因黑匣子」 微生物群落在海洋、土壤和人体中极为复杂，即使是单一物种（如大肠杆菌）的基因组和功能多样性也十分显著。杜克大学生物医学工程师 Ophelia Venturelli 指出，单菌落中可能存在基因组几乎所有位置的突变，这对肠道内相互作用产生深远影响。 尽管多细胞真核生物的单细胞测序已较为成熟，但微生物单细胞研究仍面临挑战，主要源于细胞壁难以破开以及单细胞内 DNA 和 RNA 含量有限。 近年来，单细胞分辨率下的微生物研究工具逐渐增多，例如德国研究人员开发的 MATQ-seq 可分析数千个微生物中每个细胞的数百个基因表达，而 Venturelli 团队开发的 DoTA-seq 则通过微滴捕获单细胞并选择性测序基因组位点。 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41564-023-01462-3 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41592-023-02157-7 然而，单细胞微生物学仍属小众领域，相关方法尚未商业化，且部分技术门槛较高，许多科学家对其潜力仍缺乏认知。 七、光子计算：AI 的「光速引擎」 AI 算法的快速发展对处理器技术和能源基础设施提出了巨大挑战。清华大学电子工程师 Lu Fang 指出，现有计算能力无法持续支撑未来大型模型的需求。 为此，许多团队正在探索基于光子的计算框架，以补充当前的电子微处理器。光子处理器在并行处理和推理任务效率方面具有显著优势，而推理任务占 AI 计算工作量的 80%。 牛津大学材料科学家 Harish Bhaskaran 强调，尽管光子计算概念已有 50 多年历史，但 AI 热潮推动了该领域的复兴。Bhaskaran 和他的同事在 2024 年进行的一项研究展示了两种光子硬件设计，它们在各种任务中表现良好，包括根据帕金森病患者的运动变化来识别帕金森病患者。 相关链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41586-024-07590-y 清华大学团队开发的「太极」光子芯片在特定任务中的能效比传统 GPU 高出百倍，其下一代系统「无极」可处理更复杂的 AI 任务。 未来，光子计算有望在无人机、医疗机器人等边缘 AI 应用中发挥重要作用，实现低功耗实时决策。 结语 七大技术如同一张紧密交织的创新网络——AI 加速探索速度，可持续方案守护生态底线，生物技术重塑生命质量。然而，技术落地不仅需要跨学科协作，更需伦理与责任的指引。正如 Aspuru-Guzik 所言「机器扩展了人类的能力边界，但价值观才是技术航向的罗盘。」在这场与未来的赛跑中，唯有效率与共益并重，创新才能真正成为推动文明的引擎。 原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-00075-6
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  • 《Nature期刊评选出2019年需要关注的7大技术》
    • 来源专题：广东省干细胞与组织工程技术路线图信息服务平台
    • 编译者：mall
    • 发布时间：2019-02-26
    • 7位专家预测了2019年将推动他们各自所在的领域向前发展的技术进展，包括高分辨率成像和从头构建基因组大小的DNA分子等。对生命科学技术来说，2019年看起来非常令人期待。 1.Sarah Teichmann：扩展单细胞生物学 Sarah Teichmann是英国韦尔科姆基金会桑格研究所细胞遗传学负责人 在过去十年中，我们已观察到研究人员一次能够分析的单细胞数量大幅增加。这将继续增加下去，这主要归因于细胞捕获技术的改进、使用条形码对细胞进行标记的方法以及将现有技术结合在一起的更智能方法。 这种增加可能听起来很平凡，但是它允许我们进行不同类型的实验和在更高的分辨率下研究更复杂的样品。比如，研究人员将能够同时研究20或100个人的样本，而不是仅能分析一个人的样本。这意味着我们将能够更好地控制人群多样性。我们还将能够分析更多的发育时间点、组织和个体，从而能够增加我们的分析的统计学意义。 我们的实验室刚刚参与了一项分析来自6个物种的25万个细胞的研究工作，结果表明负责先天免疫反应的基因快速地进化，而且在不同物种之间存在着较大的细胞间差异---这两种特征有助于免疫系统产生有效的和微调的反应。 我们还将看到我们在单细胞水平中同时观察不同基因组模式的能力取得进展。比如，我们将能够观察到称为染色质的蛋白-DNA复合物是开放的还是封闭的，而不是仅局限于RNA。这有助于了解细胞分化时的表观遗传状态，以及免疫系统和神经系统中的表观遗传记忆。 将单细胞基因组学与表型关联在一起---比如将蛋白表达或形态与给定细胞的转录组关联在一起---的方法也将取得进展。我想我们会在2019年看到更多的这类东西，无论是仅通过测序还是将成像和测序结合在一起。实际上，我们一直在见证这两种技术的趋同进化（convergent evolution）：测序在分辨率上越来越高，成像越来越多样化。 2.Jin-Soo Kim：改进基因编辑器 Jin-Soo Kim是韩国首尔国立大学基础科学研究所基因组工程中心主任、化学教授。 蛋白质工程正在推动基因组工程的发展。第一代CRISPR基因编辑系统使用核酸酶Cas9，即一种在特定位点切割DNA的酶。CRISPR/Cas9仍然被广泛使用，但是许多经过基因改造的CRISPR系统正在用新的Cas9变体替代这种天然存在的核酸酶，比如xCas9和SpCas9-NG。这些变体扩大了靶向空间---能够进行编辑的基因组区域。有些变体还比第一代的Cas9更具特异性，从而能够最大限度地减少或避免脱靶效应。 去年，研究人员报道了将CRISPR基因组编辑用于临床治疗的新障碍。这些障碍包括p53基因的激活（与癌症风险有关）；出于意料之外的'在靶（on-target）'效应，比如大片段DNA缺失；对CRISPR系统存在的免疫原性。因此，想要让基因组编辑具有临床应用价值，就必须解决这些限制。其中的一些问题是由DNA双链断裂引起的。但是并非所有基因组编辑酶都会产生双链断裂---“碱基编辑器（base editor）”将单个DNA碱基直接转换为另一个碱基。因此，碱基编辑既比传统的基因组编辑更干净，也更有效。去年，瑞士研究人员在小鼠中利用碱基编辑器校正了一种导致苯丙酮尿症的基因突变。 但是，碱基编辑器在它们能够编辑的由前间隔序列邻近基序（protospacer adjacent motif, PAM）确定的序列上存在着限制。蛋白质工程可用于重新设计和改进现有的碱基编辑器，甚至可能构建出新的编辑器，比如与灭活的Cas9融合在一起的重组酶。与碱基编辑器一样，重组酶不会诱导双链断裂，但是能够在用户事先确定的位点上插入所需的序列。RNA引导的重组酶肯定会在新的维度上扩展基因组编辑。 基因编辑技术在临床上的常规使用可能还需要几年的时间。但是我们将在未来一两年内看到新一代的基因编辑工具：有很多研究人员对这项技术感兴趣，每天都在使用它。新问题层出不穷，但创新的解决方案也层出不穷。我期待着惊喜的出现。 3.庄小威（Xiaowei Zhuang）：提高显微镜分辨率 庄小威是美国哈佛大学化学与化学生物学教授；2019年突破奖获得者 超分辨率显微镜的原理验证演示仅在10年或20年前发生，但是如今，这种技术相对来说比较普遍，可供生物学家使用---并且导致了大量的新知识。 图片来自Bogdan Bintu, The Xiaowei Zhuang Laboratory, The Alistair Boettiger Laboratory, Science 362, eaau1783 (2018)。 一个特别令人兴奋的研究领域是确定基因组的三维结构和组装。越来越明显的是，基因组的三维结构在调节基因表达中起着重要作用。 在过去的一年中，我们报道了我们对染色质（形成染色体）进行纳米级精度成像的研究工作，将它与数千个不同类型细胞的序列信息相关联在一起。这种空间分辨率要比我们之前的研究提高一到两个数量级，这就让我们能够观察到单个细胞将染色质组装成在不同细胞间差异很大的区域。我们还提供了关于这些区域如何形成的证据，这让我们更好地理解染色质调节的机制。 除了染色质之外，我预计在超分辨率成像领域的空间分辨率会有很大改善。大多数实验的分辨率仅有几十纳米，但仍然无法与成像的分子相比，尤其是当我们想要分析分子间的相互作用时。不过，我们看到荧光分子和成像方法的改进显著地提高了分辨率，而且我预计在1纳米分辨率下的成像将变得常见。 与此同时，时间分辨率将越来越好。目前，研究人员必须在空间分辨率和成像速度之间做出妥协。但是，通过更好的照明策略和更快的图像采集，这些限制是可能被克服的。成千上万的基因和其他类型的分子共同起作用来塑造细胞的行为。能够在基因组水平上同时观察这些分子发挥作用将为成像提供巨大的机会。 4.曾红葵（Hongkui Zeng）：绘制大脑连接图谱 曾红葵是美国艾伦脑科学研究所结构科学执行主任 单个细胞和各种细胞类型之间的连接是如此复杂以至于在全局和群体水平上绘制它们之间的连接图谱已不再足以理解它们。因此，我们在单细胞水平下绘制基于细胞类型的连接图谱。 我们能够通过“顺行”和“逆行”追踪来实现这一目标。这些追踪方法揭示了由特定细胞延伸出来的称为轴突投射（axon projection）的结构。我们还使用更多的基于单神经元形态学的方法来观察单个神经元的轴突投射在哪里产生和终止。 电镜数据集的产生取得了很大的进展，这些数据集的覆盖范围比以前大得多。比如，在美国霍华德休斯医学研究所珍妮莉亚研究学院，研究人员正在努力绘制果蝇中的每个神经元和突触。 图像采集和样品处理的改进是这些进展取得的关键；因此，计算方面的改进也是如此。在艾伦脑科学研究所，我们参与了借助机器学习算法构建小鼠大脑神经连接的虚拟图谱。 巨大的特异性编码在大脑的这些连接中。但是，如果不了解全局和局部水平下的特异性，那么我们理解行为或功能的能力基本上建立在一个黑匣子---我们缺乏理解神经元活动和行为的物理基础---的基础上。连接组学（connectomics）将填补这方面缺失的真实信息。 5.Jef Boeke：推进合成基因组研究 纽约大学朗格尼医学中心系统遗传学研究所主任。 当我意识到能够从头开始编写一个完整的基因组时，我想这将是一个从新的视角研究基因组功能的好机会。 从纯科学的角度来看，一些研究团队在合成简单的细菌和酵母基因组方面取得了进展。但是在合成完整基因组方面仍然存在着技术挑战，特别是哺乳动物基因组。 一项有助于降低DNA合成成本的技术将会有所帮助，但尚未投入市场。如今发生的大多数DNA合成都是基于一种称为亚磷酰胺三酯合成（phosphoramidite chemistry）的方法。由此产生的核酸聚合物在它们的最大长度和保真度方面都存在着限制。迄今为止，这种合成方法取得如此较好的作用，这本身就是一种奇迹。 许多公司和实验室正在寻求酶促DNA合成---这种方法有可能比化学合成更快、更准确和更便宜。迄今为止，还没有公司在商业上提供这样的酶。但去年10月，一家位于法国巴黎的名为DNA Script的公司宣布，它已经合成了长150个碱基的寡核苷酸，这几乎与化学DNA合成的实际长度限制相匹配。我们都在等待着更多地了解这一点。 作为一个团队，我们还研究了如何组装较大的人类染色体DNA片段，而且我们能够使用这种方法构建出长1万个碱基或以上的DNA片段。如今我们将使用这种方法来分析已知在确定疾病易感性方面起着重要作用的大型基因组区域，或者导致其他表型特征出现的大型基因组区域。 我们能够在酵母细胞中快速合成这些基因组区域，因此我们应当能够构建出数十到数百种以前无法测试的基因组变体。通过使用它们，我们将能够检查在全基因组关联研究中涉及的在疾病易感性方面具有一定意义的数千个基因组位点。这种分析策略可能让我们最终能够确定这些基因组变体发挥的作用。 6.Venki Ramakrishnan：揭示分子结构 Venki Ramakrishnan是英国剑桥MRC分子生物学实验室结构生物学家 理解结构是理解功能的关键步骤。冷冻电镜（cryo-EM）技术让研究人员能够使用比以往更少和更低纯度的样品来解析出高分辨率结构。这意味着我们不仅能够观察到以前从未观察到的结构，而且我们还能够研究更具挑战性的问题，比如蛋白复合物的动态变化或生化途径中的不同状态。 就目前而言，cryo-EM作为一个领域所处的水平大致是晶体学在20世纪60年代或70年代时的水平。第一波技术已出现了，但是这个领域仍然在取得巨大的进展。下一代检测器，比如由英国科学与技术设施委员会设计工程师Nicola Guerrini和她的同事们开发出的检测器，将提供更好的信号并允许我们观察到更小的分子。 我们已观察到许多令人兴奋的结构。英国MRC分子生物学实验室的神经科学家Michel Goedert和结构生物学家Sjors Scheres及其团队对一种称为tau的蛋白的细丝进行成像，意外地发现它在不同类型的痴呆症（包括阿尔茨海默病）中表现出明显不同的蛋白折叠。 第二个取得进展的领域是样品制备。在cryo-EM中，溶液中的少量分子进入细金属丝网，多余的分子将被清除，并将剩下的薄薄的一层分子被冷冻。但是，空气-水界面处的分子可能发生变性或裂解。此外，撞击样品的电子可能让这些分子携带电荷，从而导致它们移动并变得模糊。许多人正在努力将这些影响降至最低，以便提供更能够进行准确测量的稳定样品。 有了这些进展，我们应该能够观察到细胞中及其表面发生的分子事件。我们或许能够观察DNA复制或剪接等过程中构象变化的复杂循环，从而了解整个分子过程。 7.Casey Greene：应用人工智能（artificial intelligence, AI）和深度学习 Casey Greene是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院系统药理学与转化疗法助理教授 生命科学家已熟练地使用深度学习软件和人工智能来构建预测模型，这些预测模型告诉我们很多东西，比如在哪里能够找到基因调控元件结合的基序。但是，如今，我们想要揭示更深层真相----比如，基因调控本身的细节以及为何某些遗传特征是重要的---的模型。 在接下来的一年里，我最为兴奋的是计算方法，它们足够强大，可用于人们在发表论文时上传的大量随机基因组数据中。一种令人兴奋的技术就是迁移学习（transfer learning）。 通过使用这种方法，您能够使用仅与一种问题直接相关的数据集来了解该问题的广泛特征，然后利用这种算法了解到的信息来分析您关心的数据集。比如，在去年发表的一项研究中，我们想要使用针对一种称为抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis）的罕见疾病的数据集来训练一种模型。但是没有足够的数据来做到这一点。因此，我们利用来自1400多项其他研究的RNA测序数据来训练我们的模型，并将这种模型应用于我们的疾病，从而揭示出与免疫和代谢功能相关的导致这种疾病症状的基因网络。我希望不久之后观察到更多的论文发表，在这些论文中，转移模型能够产生新的科学。 我希望有朝一日这些方法将不仅可以为特定情景和解答特定问题的答案提供预测模型，还可从生物学角度揭示发生了什么来产生我们所看到的数据。我希望在未来一年内这方面将会取得一定的进步，但是这将需要投入大量的技术和资源来协助进行模型解释。如果我们五年后在这方面取得成功，我将会很激动。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Technologies to watch in 2019 https://www.nature.com/articles/d41586-019-00218-6
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