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《代谢疾病跨代传递的表观遗传学机制》

  • 来源专题：重大新药创制—内分泌代谢
  • 编译者： 李永洁2
  • 发布时间：2017-03-16

  • 人类和动物研究表明，早期生活所处的环境，能够强烈的影响成人患病的风险。此外，在母亲子宫内时或是出生后父母的生活环境，也可能影响其后代的健康，从而引发疾病跨代循环风险。从这个角度出发，本研究关注生殖细胞中的表观遗传机制，包括DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码RNA，这些机制能够使早期环境对非遗传分子的影响传递给后代，并影响转录调节、发育轨迹和后代患疾病风险。

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相关报告

  • 《了解疾病表观遗传原因的宝藏图》
    • 来源专题：生物安全网络监测与评估
    • 编译者：yanyf@mail.las.ac.cn
    • 发布时间：2019-06-10
    • 在科学家首次绘制人类基因组图谱超过15年后，大多数疾病仍然无法根据一个人的基因预测，导致研究人员探索疾病的表观遗传原因。但表观遗传学的研究不能像遗传学那样进行，因此进展缓慢。现在，贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的USDA / ARS儿童营养研究中心的研究人员确定了科学家应该关注的基因组的一个独特部分。他们的报告在基因组生物学中发表，该报告提供了加速表观遗传学和人类疾病研究的“宝藏图”。 表观遗传学是一种用于分子标记DNA的系统 - 它告诉身体中的不同细胞哪种基因在该细胞类型中打开或关闭。但是表观遗传学的细胞特异性使得研究具有挑战性。虽然血液样本可用于对个体进行“基因分型”，但血液DNA中的大多数表观遗传标记未提供关于身体其他部位（例如大脑或心脏）中的表观遗传失调的线索。 贝勒的营养学和分子与人类遗传学儿科教授Robert A. Waterland及其团队确定了基因组的特殊区域，其中血样可用于推断全身的表观遗传调控，使科学家能够进行测试对于表观遗传病的原因。 为此，他们专注于最稳定的表观遗传调控形式 - DNA甲基化。向DNA分子中添加甲基基团发生在胚胎状态，并可能影响您一生的健康。 为了鉴定人类之间DNA甲基化不同但在不同组织中一致的基因组区域，他们在10个尸体中的每一个的三个组织（甲状腺，心脏和脑）中描绘了整个基因组中的DNA甲基化。 “由于这些组织各自代表了早期胚胎的不同层，我们基本上可以追溯到早期胚胎发育过程中发生的事件，”沃特兰说。 “为了绘制DNA甲基化，我们将甲基化信息转换成遗传信号，然后对基因组进行测序。我们的地图集需要大量的测序数据 - 比2001年第一张人类基因组图谱所用数据多370倍。” 研究人员绘制的近10,000个区域，称为系统性个体间变异的相关区域（CoRSIV），构成了人类以前未被认识到的分子个体水平。 “最近的研究已经表明，这些地区的甲基化与一系列人类疾病有关，包括肥胖，癌症，自闭症，阿尔茨海默病和腭裂，”Baylor and co分子和细胞生物学副教授Cristian Coarfa博士说。 - 项目的领导者 沃特兰认为，这些研究结果将改变表观遗传学和疾病的研究，因为研究人员现在将知道基因组的位置。 “由于表观遗传标记具有稳定沉默或稳定激活基因的能力，任何具有遗传基础的疾病都可能具有表观遗传基础，”Waterland说。 “从表观遗传的角度来看，我们有很大的潜力来理解疾病过程.CORRS是这方面的入口。” 这项工作的其他贡献者包括Chathura J. Gunasekara，C。Anthony Scott，Eleonora Laritsky，Maria S. Baker，Harry MacKay，Jack D. Duryea，Noah J. Kessler，Garrett Hellenthal，Alexis C. Wood，Kelly R. Hodges， Manisha Gandhi，Amy B. Hair，Matt J. Silver，Sophie E. Moore，Andrew M. Prentice，Yumei Li和Rui Chen。 这项工作得到比尔和梅林达盖茨基金会，NIH / NIDDK（1R01DK111522），德克萨斯州癌症预防和研究所（RP170295），美国农业部/ ARS（CRIS 3092-5-001-059），英国医学研究委员会（比尔和梅林达盖茨基金会（OPP1 066947），NIH（S10OD023469），NIH / NICHD（1R21HD087860）和Wellcome Trust（098386 / Z / 12 / Z）。 ——文章发布于2019年6月3日
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  • 《重新审视跨代表观遗传机制 小RNA解释线虫如何将行为表观遗传给后代》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2019-12-17
    • 当C.elegans线虫在腐烂的水果上蜿蜒而行寻找细菌吃的时候，它有时会吃到不该吃的细菌。有些细菌在被摄入后对线虫是致命的，但不幸的是，线虫不能每次都把它们和有营养的种类区分开来——明白的时候，为时已晚。 不过，普林斯顿大学的研究人员最近在实验室观察线虫时发现，虽然为时已晚，它们还是有办法“转告”下一代不要犯同样的错误。在线虫死于病原细菌之前，它们通常会产卵——产生的后代会一直回避摄入这种致命细菌。显然，趋避病原体——亲代在临终前学会的一种“行为”，可以传递给下一代以帮助它们生存。但这种亲代后天学会并传递给下一代的行为，是由小RNA引起的表观遗传机制，并不会成为一个天生的属性，传数代以后就会消失。文章发表在6月的《Cell》杂志上。 已经有多篇文献报道，线虫的跨代遗传可以通过小RNA途径介导，但很少有人将这种机制与行为特征联系起来。 普林斯顿大学的Coleen Murphy团队在研究中惊讶地发现，线虫在接触致病性铜绿假单胞菌后，其后代从一开始就会主动回避这种致病菌株。他们发现线虫能够将这种习性遗传至第四代子代，之后这种习性就消失了。这给了子代生存的优势。当把线虫放在一个病原细菌成碎片状分布的平板里，那些“亲代接触过这种细菌的”线虫子代的存活率，比那些亲代未接触过这种细菌的幼虫要高77%。 为了深入了解其作用机制，研究人员比较了接触病原体的线虫和只接触无害大肠杆菌菌株的线虫的基因表达谱。他们发现，在接触病原体细菌的母体和其子代中，有许多神经相关基因的表达上调，包括与趋避病原体行为有关的daf-7基因。在让线虫接触病原体后，daf-7在特定的神经元亚群中表达增加，并且这种表达水平上调能够维持到第四代子代。 有趣的是，通过RNA干扰抑制daf-7在亲本线虫中的表达，对它们躲避病原菌的能力没有影响，但在其子代中干扰daf-7表达会使子代丧失趋避能力。Murphy认为，这表明该基因是子代维持趋避行为所必需的。 Murphy的研究小组随后研究了daf-7是如何调节的。他们首先寻找小RNA调节因子，这种短非编码序列被认为在秀丽隐杆线虫各种性状的表观遗传中发挥作用。 他们发现了一类Piwi-interacting RNAs（piRNAs）的特殊小RNA，之所以这样命名是因为它们与Piwi蛋白形成复合物，而Piwi蛋白的丰度在线虫接触病原细菌后会发生显著变化。进一步的实验表明，daf-7在后代中的表达也需要一种特定的piRNA相关蛋白。 研究结果表明，小RNA可以调节这种跨代传递的趋避行为，神经元的daf-7水平变化强化了这种趋避行为。但有关该机制的一些细节——如小RNA通路如何将神经元中的基因表达变化转化为生殖系中的信号，以及piRNAs究竟在做什么——仍然有待研究。 特拉维夫大学的遗传学家Oded Rechavi表示：“对病原体的反应是可以遗传的——这很有趣，因为我们不知道哪些环境可以触发可遗传的反应，哪些环境不会。”他好奇的是，这个过程实际上发生在哪里。他表示：“我很想知道，Murphy所看到的对病原体的趋避反应是从神经系统开始的，还是病原体的暴露直接改变了线虫的小RNA库。” 从大脑到性腺再到下一代 除了Murphy团队的研究结果，特拉维夫大学Rechavi的研究小组也报道了线虫行为特征的跨代遗传。这个团队采取了一种不同的方法，展示了一种基于RNA的小机制如何将来自神经系统的信息传递给生殖细胞和后代。虽然已知与免疫和应激有关的性状可以在线虫中跨代遗传，但这两篇论文首次表明复杂行为可以以相同方式传播。 Rechavi的研究正是着眼于这一起源问题；在线虫一生中大脑对环境因素的反应能否传递到生殖系并遗传给子代？神经系统能否控制下一代的行为？ Rechavi的实验室先前的工作集中在另一类小RNA调节因子——小干扰RNA（siRNAs），这种序列可以通过与mRNA转录物结合来沉默基因，从而调节基因表达。除基因组外，这些基因还可以通过生殖系遗传，并可以改变各代的基因表达。有研究表明，不同形式的压力，如饥饿，会导致某些siRNAs被遗传到下一代，从而影响营养相关基因和其他基因的表达。（） Rechavi团队现在研究的问题具体来说就是：线虫一生中学习到的神经、行为反应是否也会同样被遗传到下一代？在这种情况下，已知在秀丽线虫神经系统中存在的siRNA是否可能影响生殖系中的基因表达？为了验证这一想法，他们对线虫进行基因改造，使其仅能在神经系统中表达RDE-4蛋白—— 一种合成某些siRNAs所需的蛋白质，这意味着这些线虫模型只能在神经系统产生siRNA。 令人惊讶的是，当研究人员观察这些线虫模型的性腺时，他们发现：与完全缺失RDE-4的对照突变体相比，超过1000个siRNA的丰度发生了变化。进一步的实验表明，其中近200个siRNA实际上是可遗传到第三代子代的。由于RDE-4在这些线虫的性腺中不表达，这一结果表明，神经组织中的RDE-4蛋白的产生和siRNA的产生，显然与生殖系有关联。 Rechavi团队的研究结果还指出，如果线虫完全缺乏RDE-4，它们在温暖的条件下显示出某些缺陷；与正常线虫相比，它们通过趋化性寻找食物的能力下降。然而，如果RDE-4缺陷线虫与神经元中具有RDE-4的线虫模型杂交，它们的后代具有正常的趋化行为。“只要“曾祖父辈”神经系统有RDE-4，就已经足够让好几代的子代表现得几乎和野生动物一样好。所以亲代的神经系统能控制到“曾孙”一代。 进一步的实验表明，saeg-2是一个明显受siRNAs调控的基因，它与线虫的觅食行为有关。在应激状态下，saeg-2的沉默是正常趋化的必要条件。Rechavi推测，某些环境条件会触发控制神经组织行为的特定基因的表达，线虫可以通过提高RDE-4的水平将其传递给下一代，RDE-4又会在神经组织中生成siRNAs。这在某种程度上导致了生殖系中siRNA的提高并进入下一代，在后代中下调saeg-2，以确保适当的趋化行为。 这种siRNAs的产生以某种方式被传递到生殖系，但还不清楚这是如何发生的，Rechavi推测神经元中的小核糖核酸可以通过组织进入生殖细胞。已知外源siRNAs，比如通过喂食或注射的人工siRNA可以通过组织进入生殖细胞，但内源的小RNA（通过组织进入生殖细胞）此前还没有报道过。 突破魏斯曼壁垒（Weismann barrier） 这一结果提供了证据，否定了19世纪魏斯曼（August Weismann）提出的一个的理论——即在个体生命周期内发生的体细胞变化，如神经元反应，是不能遗传的。“神经系统可以跨代传递神经反应，突破魏斯曼屏障，”Rechavi说。 Miska说，这一发现为近10年前发表的一项研究提供了证据——那个研究首次表明，在某种情况下，对嗅觉线索的适应行为特征可以在秀丽隐杆线虫的后代中遗传。这一发现最初在科学界遭到质疑。如今，新的研究结果“支持了第一篇论文中提出的原创概念，此外，它们还为这一现象的发生提供了潜在的机制性见解。”虽然已知线虫的跨代遗传可以通过小RNA途径介导，但很少有人将这种机制与行为特征联系起来。他希望看到更多的机制研究。“在这两种情况下，具体如何运作的机制都不清楚。”例如，参考Rechavi的论文，虽然我们知道来自神经系统的小RNA可以通过生殖系遗传，但还不清楚它们是如何影响体细胞组织中的基因表达的。至于Murphy的研究，他对piRNA通路的参与感到惊讶，因为这对于调节“非自我”DNA的表达，如转座子的表达是最好的理解。 Murphy认为Rechavi的研究很好地补充了她的研究。“很多时候，人们只考虑在生殖系中起遗传作用的成分，Rechavi的研究表明和我们的一些结果也表明，在神经系统中也必然有重要的成分。。” 然而，让她感到困惑的是，为什么仅短暂地在几代时间里表达一种有益的行为，而不是简单地将其写入到遗传密码中？不过，考虑到其他团队的一些研究结果时，这是有意义的：当线虫学会避开高致病性假单胞菌菌株时，它们也倾向于避开同一类细菌的低致病性菌株。“对所有的假单胞菌进行“天生的遗传性”趋避是一个不好的选择，因为有很多假单胞菌种类对蠕虫有益，可以吃，是一个很好的营养来源。” Rechavi指出，另一个原因是线虫的世代时间短。“离下一代只有三天的时间，父母的环境很可能与后代的环境相似。。。让后代做好准备，提高应对同样困难的机会是有意义的。” 小RNA通路中涉及的基因、蛋白质和复合物的许多成分在包括人类在内的许多动物中都是保守的。但是，这种跨代遗传机制是否也得到广泛保守，是一个“十亿美元”的问题，Rechavi说。“如果这是保守的，那么它真的可以改变我们对遗传的看法。”
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