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《10月27日_SARS-CoV-2膜糖蛋白M拮抗MAVS介导的先天抗病毒反应》

  • 来源专题：COVID-19科研动态监测
  • 编译者： zhangmin
  • 发布时间：2020-11-17

  • 中国科学院武汉病毒研究所的研究人员10月27日在Cellular & Molecular Immunology期刊上在线发表题为“SARS-CoV-2 membrane glycoprotein M antagonizes the MAVS-mediated innate antiviral response”的文章。
    文章称，SARS-CoV-2是一种引起高发病率和高死亡率的严重病原体。但是，人类对SARS-CoV-2逃避宿主免疫的机制仍不清楚。研究人员确定SARS-CoV-2膜糖蛋白M为先天免疫应答的负调节剂，并发现M蛋白在先天免疫应答通道中与中央衔接蛋白MAVS相互作用。这种相互作用削弱了MAVS聚集及其下游TRAF3、TBK1和IRF3的募集，导致先天抗病毒反应减弱。该研究揭示了SARS-CoV-2规避先天免疫应答的机制，并表明SARS-CoV-2的M蛋白是开发SARS-CoV-2干预措施的潜在目标。
    原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-020-00571-x

  • 原文来源：https://www.nature.com/articles/s41423-020-00571-x
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    • 编译者：zhangmin
    • 发布时间：2020-02-22
    • 1.时间：2020年2月20日 2.机构或团队：华盛顿大学生物化学系；法国巴斯德研究院；法国国家科学研究院UMR 3569；弗雷德·哈钦森癌症研究中心疫苗和传染病等 3.事件概要： bioRxiv于2月20日出版了华盛顿大学生物化学系等发表的预印本论文“Structure, function and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein”。 文章指出，冠状病毒刺突（S）糖蛋白三聚体主要发挥促进病毒进入细胞的作用，是体液免疫反应的主要靶标。该项研究显示，SARS-CoV-2 刺突蛋白介导的绿猴肾细胞株（VeroE6 cells）和幼地鼠肾细胞（BHK cells）经由血管紧张素转换酶2（ACE2）瞬时感染人类，确立了ACE2是此次新型冠状病毒的功能性受体。研究进一步证明SARS-CoV-2 刺突蛋白和SARS-CoV 刺突蛋白的受体结合域与人ACE2具有相似的亲和力，这与SARS-CoV-2在人之间的有效传播具有相关性。 研究发现SARS-CoV-2 刺突蛋白中在S1 / S2亚基之间边界处的弗林蛋白酶切割位点上，该位点在生物发生过程中被处理，这种特征使SARS-CoV-2病毒与SARS-CoV和其他SARS病毒区别开来。研究确定了SARS-CoV-2 刺突蛋白胞外域三聚体的低温电子显微镜结构，证明了受体结合域的自发开放，并为疫苗和抑制剂在病毒进入细胞方面的设计提供了思路。最后，研究证明了SARS-CoV 刺突蛋白鼠多克隆血清能有效抑制SARS-CoV-2 s蛋白介导的靶细胞进入，这表明接种疫苗后可以引发以刺突蛋白抗原表位为靶点的交叉中和抗体。 *注，本文为预印本论文手稿，是未经同行评审的初步报告，其观点仅供科研同行交流，并不是结论性内容，请使用者谨慎使用。 4.附件： 原文链接： https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.19.956581v1
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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