自闭症和其他神经发育障碍通常直到孩子几岁时才会被诊断出来，此时行为干预和言语/职业治疗效果会降低。但本周在PNAS进行的一项新研究表明，两种简单，可量化的测量方法 - 瞳孔扩张或心率的自发波动 - 可以更早地诊断出Rett综合征以及其他可能具有自闭症特征的疾病。
这项由波士顿儿童医院神经科学家Michela Fagiolini博士和博士后研究员Pietro Artoni博士领导的研究揭示了一种机器学习算法，该算法可以发现瞳孔扩张异常，可预测小鼠模型中的孤独症谱系障碍（ASD）。它进一步表明，该算法可以准确地检测出女孩是否患有Rett综合征，这是一种遗传性疾病，在6至18个月大的时候会损害认知，感觉，运动和自主神经功能，以及自闭症样行为。
Fagiolini及其同事希望这个系统不仅可以为Rett综合征提供早期预警信号，而且可以为ASD提供早期预警信号。在未来，他们相信它也可以用于监测患者对治疗的反应;目前，临床试验正在测试药物氯胺酮治疗Rett综合征，并计划进行基因治疗试验。
Fagiolini说：“我们想要了解大脑中正在发生的定量，客观和对细微变化敏感的事情。” “更广泛地说，我们缺乏反映大脑活动，易于量化和不偏倚的生物标志物。机器可以测量生物标志物，而不会受到患者如何做的主观解释的影响。”
改变自闭症的觉醒
Fagiolini和Artoni与波士顿儿童博士Takao Hensch博士和Charles Nelson博士密切合作，开始认为自闭症谱系中的人改变了行为状态。先前的证据表明，涉及唤醒的大脑胆碱能回路受到特别的干扰，并且改变的唤醒会影响自发瞳孔扩张/收缩和心率。
Fagiolini的团队，由波士顿儿童基金会的IRCN支持。 Kirby神经生物学中心开始测量ASD的几种小鼠模型中的瞳孔波动，包括??具有引起Rett综合征或CDKL5紊乱的突变的小鼠，以及BTBR小鼠。研究小组发现，甚至在动物开始出现ASD样症状之前，自发性瞳孔扩张和收缩也发生了改变。
此外，在缺乏MeCP2的小鼠中，该基因在Rett综合征中突变，仅在胆碱能脑回路中恢复该基因的正常拷贝，防止了瞳孔异常的发作以及行为症状。
预测女孩的Rett综合征
为了系统地将观察到的唤醒变化与胆碱能系统联系起来，该团队利用了Hensch早期的发现：缺乏LYNX1蛋白的小鼠表现出增强的胆碱能信号。基于对这些小鼠的大约60小时的观察，研究者“训练”了深度学习算法以识别异常的瞳孔模式。相同的算法准确地估计了BTBR，CDKL5和MeCP2缺陷小鼠中的胆碱能功能障碍。
然后，该团队将这个算法带给了35名患有Rett综他们不是测量女孩的学生（因为患者可能会坐立不安），而是使用心率波动作为唤醒的量度。尽管如此，该算法仍成功识别了Rett的女孩，在生命的第一年和第二年准确率为80％。
“这两种生物标志物以类似的方式波动，因为它们是自主神经唤醒活动的代表，”阿尔托尼说。 “这就是所谓的'战斗或飞行反应'。”
Fagiolini和Artoni发现，自主神经兴奋是一种强烈保存在不同物种中的大脑属性，是改变发育轨迹的有力指标。
婴儿的生物标志物？
在之前与Nelson的一项研究中，Fagiolini表明，视觉诱发电位是大脑中视觉处理的脑电图测量，也可以作为Rett综合征的潜在生物标志物。她相信，这些生物标记物可以共同为婴儿和幼儿提供强大且价格合理的筛查工具，警告即将发生的神经发育问题，并帮助他们跟踪其发育或治疗的进展。
“如果我们的生物标记物是非侵入性的并且易于评估，即使是新生儿或非语言患者也可以在多个时间点进行监测，”Fagiolini说。
——文章发布于2019年7月24日
