《王辰院士:精准诊断是抗感染的关键》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2018-07-07
  • 去年冬天,一篇用白描手法撰写的《流感下的北京中年》的文章,很敏锐地抓住了公众的敏感神经,不仅在微信朋友圈里疯转,也再次敲响了防控感染性疾病的“警钟”。

    通俗地讲,感染性疾病就是致病微生物通过不同方式导致人体发生感染并出现临床症状。而解决感染性疾病这一重大医学问题,最根本的还是要提高对病原的诊断鉴别能力。

    感染性疾病可分为传染性或非传染性两大类,其病原十分复杂,包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等,并且临床表现各不相同。据统计,2016年全球前十大死亡原因中,有三项(下呼吸道感染、腹泻病、结核病)与感染相关。

    从2003年的“非典”开始,几乎平均1~2年我国就有一次传染病重大疫情。比如,近几年,中东呼吸综合征、埃博拉出血热、H7N9和H5N6流感、寨卡热等突发急性传染病都相继“登陆”国内。这些传染病不仅容易让普通人“中招”,且部分具有高致病性和高死亡率的特点,更为严峻的是,这些疾病很多是新发病原。

    众所周知,明确病原是感染性疾病诊疗的基础,但临床工作中在病原鉴定方面常常遇到困难。

    相关文献报道显示:15%~25%的肺炎、40%~60%的脑炎或脑膜炎都无法确定明确的病原,医疗机构只能凭经验选择抗生素,这也带来了一个全球性难题——抗生素滥用。

    为此,不管是世界卫生组织,还是各国政府,都相继发布有关遏制细菌耐药的文件,但实际成效并不尽如人意。比如,我国高达41%的无耐药革兰阴性菌感染危险因素的患者接受了过度抗菌药物治疗。

    其实,不充分或过度的经验性治疗,都不利于患者的预后。所以说,为追求抗感染的“早”,不能忽略对病原的鉴别诊断。

    目前,传统的病原诊断主要通过病原颗粒、抗体/抗原、代谢产物、病原核酸等方法。而随着分子诊断技术发展迅速,特别是基于下一代测序技术的宏基因组学检测技术发展迅猛,将有力推动感染性疾病精准医学发展。

    或许,基因测序将推动临床病原检测产生革命性的变化。因此,针对感染这一重大医学问题,需要将基因检测与传统检测相结合,加快将最新的生物科技转化成先进生产力,应用于临床感染精准诊疗。

  • 原文来源:http://news.bioon.com/article/6724516.html
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  • 《精准抗菌成为预防和抗感染治疗的关键》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2023-02-13
    • 一 临床中抗细菌药物的使用 抗细菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物,包括各种抗生素。理想的抗细菌药物应具备高效干扰细菌的功能及不影响宿主细胞[1]的特点。临床上抗细菌药物的使用可分为治疗性使用和预防性使用。治疗性使用是指在患者的症状必须给予抗细菌药物以控制病情进一步的发展、恶化时给药,是一种以治疗为目的的使用。而预防性使用抗菌药物主要是由于许多患者在经历手术或其他治疗后,为防止在伤口处产生感染,而提前预防性地给予抗细菌药物治疗,目的是预防感染[2]。 但由于临床医生和患者对抗细菌药物的认识不足和不合理使用(如预防性滥用或不合理的抗菌药物联合使用等),使得抗细菌药物不仅不能有效控制感染的发生,而且还产生了严重的耐药现象[2]。“超级细菌”正是细菌对抗菌药物的耐药引起的,因此选用合理的抗菌药物,避免耐药菌株的产生在临床治疗中尤为重要。 二 广谱抗菌和精准抗菌怎么选? 每一种抗菌药都有自己的抗菌范围,并且只对这个范围内的细菌产生作用,这个范围被称为该药的抗菌谱。抗菌范围广泛,抗菌谱广的抗菌药称广谱抗菌药。广谱抗菌药物虽然应用范围更大,但长时间、大剂量的应用会造成菌群失调,诱发诸多疾病,或可导致宿主发生二重感染[1-2]。此外,无指征和预防性使用广谱抗菌药物无异于“杀鸡用牛刀”,不仅造成资源浪费,而且还容易导致敏感菌对原来有效的药物产生了耐药性,甚至会出现多重耐药现象[1-2]。 药物广谱而造成的耐药性和副作用,使人们去思考如何将抗感染精确化,也就是精准抗菌。相对于广谱抗菌,精准抗菌的抗菌谱更窄,只针对特定的病原体,但长时间、大剂量的应用,不会影响宿主细胞和菌群[4]。因此,精准抗菌被认为是抗生素替代制剂,可能是未来预防和抗感染治疗的关键。 三 精准抗菌成为预防和抗感染治疗的关键 正如阿斯利康的Ken Stover所说,我们在很多疾病领域中都听说了“精准医疗”这个概念,但在感染疾病领域却听到不多,因为“广谱”早已经是这一领域的范式[5]。鉴于“广谱”带来的耐药性和副作用问题,精准抗菌疗法可能是预防和抗感染治疗的新方向。 单克隆抗体 单克隆抗体是一种由单一B细胞产生的、只针对特定一种抗原表位的抗体。单克隆抗体具有毒性小、寿命长和准确性高的优点,能特异性杀灭特定种类的病菌,因此被纳入新型精准抗菌疗法。目前已开发了多种单克隆抗体,如葛兰素史克公司开发了一种阻断炭疽杆菌保护性抗原(PA)的抗体Raxibacumab,可以中和炭疽杆菌的毒性作用从而治疗吸入性炭疽。此外,默沙东公司开发了一款全人源单克隆抗体Bezlotoxumab,通过靶向艰难梭菌的毒素B,来防止艰难梭菌感染的复发。单克隆抗体的另外一个优势是治疗和预防均可适用。有研究称将阿斯利康的MEDI-4893进行工程化改造后,其在人体内的半衰期可达到100天,足以起到“事先预防”的作用[6]。 噬菌体裂解酶 噬菌体裂解酶是双链 DNA 噬菌体感染宿主后表达的一类肽聚糖水解酶。裂解酶通过作用于敏感细菌细胞壁上高度保守的肽聚糖结构来杀死靶细菌,因此不易产生耐药。裂解酶在与细菌接触的瞬间迅速破裂细菌细胞,而有益细菌和生物菌群完好无损,证明了裂解酶具有高效杀菌,特异性强等特点。国内外的研究中也证明裂解酶的这些特点。Pastagia等人在皮肤感染模型中发现,用嵌合裂解酶 ClyS 能有效地消灭小鼠烧伤皮肤的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(MRSA)[7]。菌血症是MRSA感染中最危险的症状,而对该类小鼠模型的研究发现,单次腹腔或静脉注射裂解酶能降低菌血症引起的炎症反应,并显著提高小鼠的存活率[8],这两个研究证明了裂解酶治疗耐药菌感染的疗效和安全性。而在利用靶向金黄色葡萄球菌裂解酶(EndobiomaTM)药膏治疗特应性皮炎的研究中,相较于对照组,裂解酶使用组的皮肤瘙痒感、敏感性、使用后生活质量,复发次数等结果均更好,证明了裂解酶精准抗菌的疗效[9]。 早期、积极、精准的抗感染治疗是降低疾病致死率和严重程度的关键措施,但由于多重耐药菌或泛耐药菌感染现状,临床上医生选择抗感染药物存在一定困难。而噬菌体裂解酶凭借其不易产生耐药的独特优势,在精准抗菌治疗中发挥着重要的作用,因此,许多生物公司将目光投向了这个前景光明的领域,如靶抗生物和Micreos公司。另外, 2021 年 11 月 BioNTech 以 1.5 亿欧元收购奥地利噬菌体裂解酶公司 Phagomed 后,裂解酶疗法走到了聚光灯之下。这不仅是裂解酶药物开发领域的一笔大规模收购,也是大型药企对裂解酶技术的认可。 靶抗生物专注于精准靶向抗菌生物药开发及商业化的全球性生物科技公司,其依托LysiThru®高通量裂解酶开发平台,开发了适用于各种目标病原菌的噬菌体和裂解酶产品。目前已进入临床试验阶段的噬菌体产品包括防治和治疗压疮的多重耐药感染Bactelide™(NCT04815798)、治疗烧伤多重耐药感染的PGX-0100(NCT04323475);进入临床前开发阶段的裂解酶产品包括湿疹/特应性皮炎用LYSG-101、痤疮用 LYSG-102、血流感染用LYSG-101(中国区权益授权给上海医药);处于发现阶段的针对多种革兰氏阳性与阴性菌感染的重组裂解酶。 Micreos公司同样是一家使用噬菌体和细胞内裂解酶技术开发新的生物疗法的生物公司。目前Micreos公司旗下已有两款获得专利保护的金黄色葡萄球菌裂解酶技术,StaphefektTM和Micreobalance®。这两款产品目前适用于湿疹、皮炎和痤疮等炎症性皮肤病[10]。2020年底,欧莱雅集团宣布与这家荷兰生物技术公司 Micreos 达成合作协议,双方将共同研究皮肤微生物组及开发相应生物技术。根据协议规定,欧莱雅可以将 Micreos 公司研发的裂解酶应用于其化妆品中[11]。 参考文献 1,朱福桥. 抗生素在临床应用中的注意事项[J]. 现代诊断与治疗, 2014(1):2. 2,孙春莲. 抗菌素合理使用与预防用药[J]. 中国卫生产业, 2013, 10(15):2. 3,董汉权.呼吸道感染儿童病原体感染现状调查及精准应用抗菌药物的效果[J].吉林医学,20222,43(12):3328-3331 4,Spaulding CN, Klein RD, Schreiber HL 4th, Janetka JW, Hultgren SJ. Precision antimicrobial therapeutics: the path of least resistance?. NPJ Biofilms Microbiomes. 2018;4:4. Published 2018 Feb 27. 5,Morrison C. Antibacterial antibodies gain traction. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(11):737-738. doi:10.1038/nrd4770 6,Robbie GJ, Criste R, Dall'acqua WF, et al. A novel investigational Fc-modified humanized monoclonal antibody, motavizumab-YTE, has an extended half-life in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6147-6153. 7,Pastagia M, Euler C, Chahales P, et al. A novel chimeric lysin shows superiority to mupirocin for skin decolonization of methicillin-resistant and -sensitive Staphylococcus aureus strains[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011, 55(2): 738-744 8,Chopra S , Harjai K , Chhibber S . Potential of combination therapy of endolysin MR-10 and minocycline in treating MRSA induced systemic and localized burn wound infections in mice[J]. International Journal of Medical Microbiology, 2016, 306(8):707.Zhong C, Zhu N, Zhu Y, Liu T, Gou S, Xie J, Yao J, Ni J. Antimicrobial peptides conjugated with fatty acids on the side chain of D-amino acid promises antimicrobial potency against multidrug-resistant bacteria. Eur J Pharm Sci. 9,Moreau M, Seité S, Aguilar L, et al. Topical S. aureus - Targeting Endolysin Significantly Improves Symptoms and QoL in Individuals With Atopic Dermatitis. J Drugs Dermatol. 2021;20(12):1323-1328. 10,Micreos. Micreos Human Health [M]. 2023.1.31.https://www.micreos-group.com/content/human-health.aspx 11,Micreos. L'Oréal signs license agreement with Dutch biotech Micreos, world leader in targeted bacterial biotechnology.2020.10.29..https://www.prnewswire.com/news-releases/loreal-signs-license-agreement-with-dutch-biotech-micreos-world-leader-in-targeted-bacterial-biotechnology-301162125.html 作者:中南大学湘雅医院主任医师李捷
  • 《COVID-19与败血症合并感染:先进检测与诊断技术的影响》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2022-02-20
    • 败血症因机体对感染反应失调,从而导致危及生命和进展迅速的器官功能障碍。败血症与COVID-19具有多种共同的临床表现,包括发热、呼吸困难、心率加快[1],从而给诊断带来了困难。 罹患SARS-CoV-2合并感染时,因患者可能同时感染SARS-CoV-2病毒以及一种或多种其他病原体,会导致先天性和适应性免疫反应,在某些重症情况下,这些反应可能会变为功能失调,进而导致严重的肺部和全身性病理状态[2]。因重症COVID-19肺炎引起的肺部损伤和免疫反应失调会使这些患者遭遇细菌、真菌或其它病毒继发性感染的风险上升。此外,存在基础性疾病的患者一旦被感染,可能更易引发严重的COVID-19疾病。 快速诊断对于识别并确诊此类感染、进而尽快确定正确的治疗方案至关重要。但由于COVID-19具有多种不同的临床表现,准确区分具有共同临床特征的合并感染(如败血症)会存在难度,因此,对COVID-19患者的合并感染进行快速检测、准确识别致病病原体以开展有效治疗非常重要。 患者诊断与治疗所面临的挑战 当有合并感染的情况下,多种因素会使对患者的诊断与治疗问题复杂化。发生SARS-CoV-2原发感染时,继发感染更容易被忽视和漏诊,尤其是当有症状重叠时。因此,对COVID-19患者进行其它感染性疾病的细致检测至为关键。值得注意的是,危重COVID-19患者在重症监护病房(ICU)中的院内感染风险更高,应进行仔细监测,需要快速做出治疗决定,特别是在面临多重耐药性(MDR)微生物感染的情况下。 虽然报告的COVID-19住院患者发生细菌、真菌及病毒合并感染的几率相对较低[3],但一旦出现,则可能导致严重疾病且预后较差。例如,有多项研究报告称,在入住ICU的患者中继发性感染的发生率较高[4,5], 并且,与未发生继发性感染的患者相比,被确诊为继发性感染的患者出院率更低、死亡率更高[6] 。研究人员仍在试图确定这一结果是否是由以下因素导致的:包括较长时间入住ICU、同时服用多种药物(如抗生素、免疫调节剂)、重症COVID-19本身引发的免疫损害效应,或其它因素[7]。 败血症 败血症的高发病率和人们对这种疾病的低认识水平,使其成为全球公共医疗系统的较大负担。长期卧床和持久抗菌治疗相关的恶果不仅会损害患者的健康,而且还会增加医院的成本。使用广谱抗生素治疗是治疗败血症的第一步。虽然这些药物有助于控制感染,如果不能明确微生物的身份并提供针对性抗菌药物,败血症的严重程度可能会迅速增加。 据报道,血流感染约占ICU获得性败血症和败血症性休克病例的20%[8], 而更多研究表明,住院的重症COVID-19患者,尤其是使用呼吸机的ICU住院患者出现继发性感染的风险更高[9]。大多数入住ICU的SARS-CoV-2感染患者都表现出宿主反应失调,其特征是过度炎症、凝血功能改变,以及导致多器官衰竭(败血症的常见临床特征)的免疫反应失调。 入住ICU的COVID-19患者发生败血症存在两种机制。首先,许多重症COVID-19患者均符合《第三版败血症定义国际共识》(Sepsis-3),它将败血症定义为“当机体对感染的反应损害宿主自身组织时出现的一种危及生命的状况”[10],因此,SARS-CoV-2病毒感染可能是败血症的最常见病因。其次,可能最容易被忽视的是,与细菌、真菌或其它病毒的合并感染可能会导致血流感染和败血症。 根据一项多中心研究报告,COVID-19重症患者在ICU住院7天后,其ICU血流感染风险高于非COVID-19重症患者,这与COVID-19重症患者使用IL-1或IL-6受体拮抗剂有关[11]。凝固酶阴性葡萄球菌是COVID-19患者ICU血流感染中最常见的微生物。虽然大多数病例的感染源不明,但导管和肺部途径是最常见的已知来源。 临床上需要更好地理解这三者之间的关系:由SARS-CoV-2引起失调或介导、并导致败血症的分子机制,可能导致院内获得性细菌或真菌败血症的COVID-19患者合并感染的危险因素,COVID-19相关败血症对发病率和死亡率的影响。 据报道,败血症性休克致死的患者中,使用不当抗菌药物的约占90%,而使用适当抗生素的患者死亡率则降低了五倍[12]。如果将其转换到现行COVID-19背景下,临床医生可以通过对罹患败血症的COVID-19患者迅速提供靶向抗菌治疗,从而显著改善治疗效果。 近年来,革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌中多重耐药性的威胁在全球范围内不断增加,影响了院内获得性和社区获得性感染。COVID-19的流行对抗菌素管理造成了风险,这是由于尽管未发现细菌感染,许多因严重疾病住院的患者都接受了抗生素作为经验性治疗。加上ICU住院患者发生严重继发性感染和败血症的风险更高,导致抗菌素耐药性(AMR)病原体的加速出现。 识别并诊断合并感染 在败血症病例中,正确且及时的临床决策取决于能否快速、准确地识别出败血症病例中的致病病原体。尽管培养法仍然是“黄金标准”,但分子分析正越来越多地被用作更快捷的替代方法。应用于阳性血培养(PBC)的多重PCR检测已被证明可以缩短优化抗生素方案(当鉴定出致病菌时,就可以相应增加、减少、甚至停止抗生素治疗)的时间,但未减少死亡率和住院时间[13]。 但这种方法受制于PCR探针的数量,还需要专业知识以及微生物学家与临床医生之间的有力合作。基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)是一种可靠的用户友好型解决方案,可用于直接鉴定PBC中的微生物,并能快速检测耐药表型。 展望 败血症是机体免疫反应的结果,在试图抵抗感染时会破坏组织和器官,并可能带来毁灭性后果。如果迅速给予恰当的治疗,患者可以完全康复,但对症状认识不足以及未能及时确定病原体可能会导致严重影响生命的情况,甚至死亡。研究表明,恰当的治疗每延迟一小时,存活率就会降低7.6%。[14] 科学界正在通过尽可能多地了解疾病如何传播、如何影响人们和社区、感染后对机体的长期影响以及与其它病原体同时感染的发生率,来应对COVID-19的持续威胁。微生物学家、流行病学家、病毒学家和病理学家开展了大量研究,调查了SARS-CoV-2的结构、感染机制、COVID-19疾病途径及其如何以不同方式影响个体患者,研究了COVID-19的长期影响等。最近则在研究并追踪可能导致新病毒变异的突变。此外,还有更多研究正在展开,以更好地了解诊断和管理败血症等合并感染的挑战。 然而,这些研究尚处于早期阶段,目前还不清楚合并感染如何影响临床结果,或现有感染是否会使个体对COVID-19的抵御能力更差。快速识别继发性病原体并诊断此类合并感染,对于确定正确的治疗过程并改善患者预后至关重要。微生物检测和鉴定工具,例如布鲁克提供的MBT Sepsityper® IVD Kit,不仅有助于研究发现,而且允许临床微生物学家做出快速和知情的治疗决定,对COVID-19危重患者来说,这可能事关生死。 作者简介 Philip Perry是Bruker Daltonics GmbH & Co. KG微生物和诊断业务领域的营销与产品管理副总裁,与同事、客户及临床合作伙伴共同为复杂的诊断问题提供解决方案。 参考文献 DHMOSH - Public Health Unit, "COVID-19: Differential Diagnosis and Co-infections", 23 June 2020. [Online]. Available: https://www.un.org/sites/un2.un.org/files/coronavirus_guidancecoinfections.pdf. [Accessed 07 April 2021]. M. Z. Tay, C. M. Poh, L. Rénia et al., "The trinity of COVID-19: Immunity, inflammation and intervention", Nat Rev Immunol, vol. 20, pp. 363-374, 2020. T. M. Rawson, R. C. Wilson and A. Holmes, "Understanding the role of bacterial and fungal infection in COVID-19", Clinical Microbiology and Infection, vol. 27, pp. 9-11, 2021. M. Ripa, L. Galli, A. Poli et al., "Secondary infections in patients hospitalized with COVID-19: incidence and predictive factors", vol. 27, no. 3, 2021. T. Bardi, V. Pintado, M. Gomez-Rojo et al., "Nosocomial infections associated to COVID-19 in the intensive care unit: clinical characteristics and outcome", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, vol. 40, pp. 495-502, 2021. H. Zhang, Y. 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