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《Science | 开放科学发现有效的非共价SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-11-12

  • 2023年11月10日，康奈尔大学等机构的研究人员在Science发表题为Open science discovery of potent noncovalent SARS-CoV-2 main protease inhibitors的文章。

    该研究报告冠状病毒疾病 Moonshot 的结果，这是一个完全开放的、众包的、结构化的药物发现活动，目标是严重急性唿吸综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)主要蛋白酶。

    研究人员发现了一个非共价，非肽抑制剂支架具有铅样特性，是从目前的主要蛋白酶抑制剂分化。该研究的方法利用了众包、机器学习、 exascale 分子模拟以及高通量结构生物学和化学。研究人员生成了 SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构可塑性的详细图谱，多种化学型的广泛的结构-活性关系，以及丰富的生化活性数据。所有用于该运动的化合物设计(> 18,000种设计) ，晶体学数据(> 490种配体结合的 x 射线结构) ，测定数据(> 10,000次测量)和合成分子(> 2400种化合物)被迅速和公开地共享，为未来的抗冠状病毒药物发现创造了一个丰富的，开放的和知识产权无关的知识库。

  • 原文来源：https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.abo7201
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  • 《Science | 在小鼠模型中设计具有抗病毒功效的SARS-COV-2木瓜样蛋白酶样蛋白酶抑制剂》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-03
    • 2024年3月29日，美国罗格斯新泽西州立大学（Rutgers）药学院副教授王俊及其合作者在Science上发表了题为Design of a SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitor with antiviral efficacy in a mouse model的文章。 这篇文章首次报道了在小鼠感染实验中具有抗病毒活性的木瓜样蛋白酶 (papain-like protease, PLpro) 抑制剂。 PLpro 是主蛋白酶外另一个由SARS-CoV-2编码的半胱氨酸蛋白酶。PLpro能够切断病毒非结构多蛋白 (Nsps)，对病毒复制起到至关重要的作用。此外，PLpro还能通过裂解宿主蛋白的泛素和修饰干扰素刺激基因15 (ISG 15) 从而抑制宿主免疫反应。PLpro在SARS-CoV-2突变株中高度保守，使其成为备受关注的抗病毒药物靶点。然而，经过药物化学家数十年的结构优化和高通量筛选，PLpro抑制剂开发仍处于临床前阶段。在此之前报道的PLpro抑制剂的抗病毒活性和药代动力学特性都有待优化。 在这项研究中，基于已报道的非共价PLpro抑制剂XR8-24和共价PLpro抑制剂Cp7，将化合物Cp7中的萘环替换成3-苯基噻吩，设计了共价PLpro抑制剂Jun11313 ，发现其可有效抑制PLpro（IC50=0.12 μM），因此研究将其作为起点进行后续结构优化。Jun11313与SARS-CoV-2 PLpro共晶结构分析发现与XR8-24中吡咯烷取代的噻吩基团相比，Jun11313中的噻吩基团朝向BL2 groove结合口袋的相反位置，与Pro248和Pro247形成范德华力相互作用，并与Met208存在CH-π和S-π相互作用。进一步观察PLpro泛素(ubiquitin)与Jun11313的共晶结构，发现噻吩基占据与泛素Val70相同的疏水口袋。因此，研究人员将这个从未被用于PLpro抑制剂设计的口袋称为Val70Ub。 基于Jun11313与PLpro的结合模式，假设可以通过同时靶向BL2 groove和Val70Ub疏水口袋来设计高效的PLpro抑制剂。因此，团队设计并合成了一系列双芳香基取代苯甲酰胺化合物 。所有化合物先进行酶活测试和细胞毒性测试，再通过FlipGFP和SARS-CoV-2抗病毒实验中对部分化合物进行了验证，再利用小鼠的体外微粒体稳定性和体内口服药代动力学（PK）对高效低毒化合物（EC50 ≤ 1 μM，SI > 50）进行了进一步验证。而通过多轮筛选，得到了候选化合物Jun12682。最后，研究发现Jun12682对Omicron、Delta和三种nirmatrelvir耐药病毒株均具有抑制活性。 共晶结构显示Jun12682以及类似物同时结合到BL2 groove和Val70Ub的疏水口袋，验证了初始的理性设计 。在体外PK实验中，Jun12682表现出良好的代谢稳定性（T1/2 = 131.9 min, CLint(mic) = 10.5 μL/min/mg），高选择性和良好的溶解性，同样在体内PK实验中，其具有优异的口服生物利用度（72.8%）。Jun12682对体内五种主要药物代谢的细胞色素P450 (CYP450) 酶都没有抑制效果。这预示着Jun12682不会有跟Paxlovid一样具有药物相互作用的副反应。基于此，团队对Jun12682进行了体内药效研究，结果显示，对SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠，Jun12682口服给药不仅显著提高小鼠存活率，而且能够显著降低小鼠肺部病毒滴度和组织损伤，且降低多种炎症因子的表达。 总括而言，基于新发现的Val70Ub的口袋，团队设计了一类结构新颖、高效的PLpro抑制剂，其中，Jun12682不仅能够有效抑制多种突变病毒株，且具有优异的体内活性，具有开发成为新型抗SARS-CoV-2新药的潜力。
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  • 《Science子刊：揭示3C样蛋白酶抑制剂可阻断MERS-CoV和SARS-CoV-2感染》
    • 来源专题：中国科学院病毒学领域知识资源中心
    • 编译者：malili
    • 发布时间：2020-08-12
    • 2020年8月5日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，美国堪萨斯州立大学兽医学院的病毒学家Yunjeong Kim和Kyeong-Ok Chang发现了一种潜在的COVID-19治疗方法。相关研究结果于2020年8月3日在线发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“3C-like protease inhibitors block coronavirus replication in vitro and improve survival in MERS-CoV-infected mice”。 致病性冠状病毒是全球公共卫生的主要威胁，SARS-CoV、MERS-CoV以及新出现的SARS-CoV-2（导致COVID-19感染的新型冠状病毒）都表明了这一点。 这项研究揭示了小分子蛋白酶抑制剂如何强效地抑制人类冠状病毒。称为3CLpro的冠状病毒3C样蛋白酶（3C-like protease）是强有力的治疗靶点，这是因为它们在冠状病毒复制中起着至关重要的作用。 Chang说，“疫苗开发和治疗是COVID-19研究中最大的目标，治疗真地很关键。这篇论文描述了靶向冠状病毒3CLpro的蛋白酶抑制剂，这是一个著名的治疗目标。” 这项研究表明，这一系列优化的冠状病毒3CLpro抑制剂可以阻断人类冠状病毒MERS-CoV和SARS-CoV-2在体外培养的细胞和MERS小鼠模型中的复制。这些发现表明，针对这一系列化合物是否可作为人类冠状病毒感染的潜在治疗方法，应当开展进一步研究。 Chang和Kim一直在利用美国国家卫生研究院（NIH）的资助开发治疗MERS-CoV和人类诺如病毒感染的抗病毒药物。他们的研究工作还延伸到其他的人类病毒，如鼻病毒和SARS-CoV-2。 堪萨斯州立大学研究副主席Peter K. Dorhout说，“这群合作者多年来在堪萨斯州立大学从事针对SARS-CoV和MERS-CoV的抗病毒药物和抑制剂的研究工作，对他们迅速转向重点研究SARS-CoV-2病毒和治疗方法至关重要。” 这项研究的共同合作者包括威奇塔州立大学的Bill Groutas、爱荷华大学的Stanley Perlman和堪萨斯大学的Scott Lovell领导的团队。 Chang说，“Groutas、Perlman和Lovell博士为我们的研究团队带来了几十年的经验。如果没有与来自其他研究机构的同事们的重要合作，我们就无法走到这一步。” Kim说，“现在发表成果对科学界来说非常重要。我认为我们为抗病毒领域增加了有价值的信息。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1.Athri D. Rathnayake et al. 3C-like protease inhibitors block coronavirus replication in vitro and improve survival in MERS-CoV-infected mice. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abc5332. 2.New published study identifies potential COVID-19 treatment https://medicalxpress.com/news/2020-08-published-potential-covid-treatment.html
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