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《Science | 发现关系肠内分泌细胞分化的关键因子ZNF800》

  • 来源专题：战略生物资源
  • 编译者： 李康音
  • 发布时间：2023-10-30

  • 本文内容转载自“BioArt”微信公众号。原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/K1a5B2Ukp58VNALcqanmdA

    2023年10月27日，来自荷兰皇家艺术与科学学院的Hans Clevers 团队在Science上发表题为Unbiased transcription factor CRISPR screen identifies ZNF800 as master repressor of enteroendocrine differentiation 的文章。该研究在人肠类器官中，对人类转录因子库进行了高通量的CRISPR敲除筛选。通过这种基于类器官的基因筛选平台，研究者确认了传统上已知的控制EEC分化的TFs（NEUROG3，INSM1，SOX4），并进一步发现了一个功能尚未被研究过的TF，ZNF800，作为EEC分化的主要抑制因子。

    这一研究利用了人肠类器官的极其接近体内生理结构的细胞异质性，针对EEC分化调控，对人类转录因子库进行了高通量的无偏差CRISPR筛选。该研究发现了全新的ZNF800介导的转录抑制机制，并发现其处于经典NEUROG3调控网络的上游。而在其直接下游靶基因中，INSM1、SOX4 和 NEUROG3 是推动早期 EEC 分化的核心参与者，而PAX4通过抑制所有其他EEC亚型的分化来驱动肠嗜铬细胞的特异性的细胞命运。


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  • 《Science | 呼吸道神经内分泌细胞参与呼吸道保护》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-24
    • 2024年4月18日，加州大学旧金山分校David Julius、Laura F. Seeholzer共同通讯在Science发表题为Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes的文章，揭示了NE细胞在小鼠气道不同区域的分子和生物物理多样性，并揭示了它们在启动保护性气道反射中的关键作用。 神经内分泌（Neuroendocrine, NE）细胞是一种遍布气道的特殊上皮细胞群体，但其生理作用和功能特性在很大程度上仍然难以捉摸。作者证明了NE细胞沿着气道轴表现出不同的形态、分子和生物物理特征。虽然肺NE细胞是圆形的并形成簇，但气管和喉部的NE细胞是孤立的，有明显的吻状突起延伸到气道管腔中。转录组学分析显示，每个NE细胞亚群中都有特定的信号分子富集，这表明潜在的功能特化。 电生理记录揭示了另一个显著的差异——肺NE细胞只发出单一的动作电位，而气管和喉NE细胞表现出自发活动，可以发出一连串的动作电位。这种兴奋性的差异是由亚群中电压门控钠和钾通道的差异表达和活性所支撑的。有趣的是，作者发现，由于机械力敏感离子通道PIEZO2的表达，肺NE细胞本质上是机械力敏感的。相反，气管和喉NE细胞在很大程度上对机械力刺激不敏感，但对有害的吸入相关刺激（如水和酸）表现出强烈的反应。这些发现表明，NE细胞能够根据其在气道中的位置来检测和响应不同的环境线索。 值得注意的是，作者证明气管和喉NE细胞在刺激时释放三磷酸腺苷（ATP），从而激活附近感觉神经纤维上的嘌呤能受体（P2X2和P2X3）。NE细胞的光遗传学激活增加了喉返神经和喉上神经的放电速率，嘌呤能受体拮抗剂减弱了放电速率，为NE细胞和感觉神经元之间的功能交流提供了直接证据。最值得注意的是，动物实验中NE细胞的光遗传学刺激引发了强大的保护性气道反射，如吞咽、咳嗽样反应和呼吸暂停。相反，NE细胞的基因抑制显著降低了水和酸诱发的吞咽反射，突出了这些细胞在启动针对有害刺激的保护性行为反应中的关键作用。 这项研究代表着对控制气道保护的复杂细胞机制的理解取得了重大进展。通过揭示NE细胞的分子和功能多样性及其与感觉神经元的相互作用，作者揭示了一种以前被低估的，保护气道免受潜在有害吸入物质的侵害的哨兵系统。这些发现对各种呼吸系统疾病有着深远的影响，如吞咽困难、误吸和慢性咳嗽，其中气道保护性反射失调是一种常见的病理特征。通过将NE细胞鉴定为启动这些反射的关键参与者，作者为针对这种特殊细胞群体或其与感觉神经元的相互作用的治疗干预开辟了新的途径。 总之，这项全面的研究揭示了NE细胞作为气道哨兵的复杂作用。通过阐明NE细胞和感觉神经元之间的功能串扰，这项工作为理解气道保护的细胞基础提供了一个概念框架，并为与气道反射受损相关的呼吸系统疾病提供了潜在的治疗靶点。
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  • 《Science | 凋亡细胞类型决定胞葬后巨噬细胞功能分化》
    • 来源专题：战略生物资源
    • 编译者：李康音
    • 发布时间：2024-04-10
    • 2024年4月5日，德国汉堡大学- Eppendorf医学中心Lidia Bosurgi、Nicola Gagliani共同通讯在Science发表题为Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的文章，发现凋亡的细胞类型在决定胞葬巨噬细胞后续转录和功能反应方面发挥着关键作用，突出了炎症、组织修复和免疫耐受调节的新维度。 巨噬细胞是一种高度常见的细胞，在组织稳态和免疫调节中发挥着至关重要的作用。这些吞噬细胞不断清除其微环境中的各种垂死凋亡细胞，被称为胞葬作用。虽然清除凋亡细胞长期以来一直被认为是一种简单的“内务管理”功能，但新出现的证据表明，被吞噬的凋亡细胞的身份可以深刻影响巨噬细胞的激活和功能。研究人员证明，凋亡细胞来源的特定细胞谱系可以塑造巨噬细胞对2型细胞因子IL-4的反应。当骨髓来源的巨噬细胞在IL-4存在的情况下暴露于凋亡的中性粒细胞、T细胞或肝细胞时，会表现出不同的转录特征。吞噬凋亡中性粒细胞的巨噬细胞表现出组织重塑特征，其特征是与伤口愈合相关的基因如Arg1、Fn1和Chil3的上调。相反，对凋亡肝细胞的感知促进了免疫抑制或耐受表型，增加了Cebpa、Socs1和Cd274的表达。有趣的是，凋亡T细胞的摄取对巨噬细胞对IL-4的反应只有很微弱的影响。 为了了解潜在的机制，研究人员深入研究了不同凋亡细胞类型的特征。虽然所有凋亡细胞都表现出程序性细胞死亡的特征，如caspase激活和磷脂酰丝氨酸暴露，但它们的脂质组成不同。凋亡的中性粒细胞和胸腺细胞富含游离脂肪酸，而凋亡的肝细胞具有不同的脂质特征。重要的是，作者发现特异性吞噬受体（即AXL和MERTK）的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要，而对凋亡T细胞的摄取影响一般，但对凋亡肝细胞的吞噬却不重要。然后，研究人员使用曼氏血吸虫（S. mansoni）感染的小鼠模型在体内研究了这些发现的相关性，曼氏血吸虫是一种蠕虫寄生虫，可以诱导强大的2型免疫反应。来自受感染小鼠的肝髓系细胞的单细胞RNA测序揭示了不同的群体，这些群体富含与体外特定凋亡细胞类型的传感相关的基因特征。此外，以凋亡中性粒细胞和IL-4为条件的巨噬细胞的过继转移提高了感染小鼠结肠中寄生卵的清除率，突出了这一现象的潜在治疗意义。 重要的是，研究人员发现，在血吸虫感染期间，AXL和MERTK的参与对凋亡中性粒细胞的摄取至关重要，在较小程度上对T细胞的摄取也至关重要。骨髓细胞中缺乏这些吞噬受体的小鼠表现出寄生虫卵清除受损，肝损伤增加，血清中2型细胞因子如IL-5、IL-13和IL-10水平升高。这些发现表明，凋亡细胞和参与其摄取的特异性吞噬受体的身份可以显著影响巨噬细胞反应，从而影响宿主-病原体相互作用的结果。 总之，这项研究挑战了凋亡细胞是一个同质群体的概念，并强调了死亡细胞的细胞身份在形成巨噬细胞功能多样性中的重要性。研究人员证明，对不同凋亡细胞类型的感知可以在巨噬细胞中诱导特定的转录程序，且这是由选择性吞噬受体的参与驱动的。这些发现对我们理解巨噬细胞生物学和基于巨噬细胞的细胞疗法的潜在应用具有重要意义。
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