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《面向21世纪的新型疫苗技术》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 编译者： huangcui
  • 发布时间：2020-02-28

  • 疫苗开发的新方法包括基于结构的免疫原设计，基于基因的疫苗平台以及具有有效佐剂的重组抗原制剂。这些技术在为肺结核，流感和呼吸道合胞病毒等全球重要疾病开发疫苗方面取得令人鼓舞的成果。在这里，重点介绍了过去18个月中这些领域中最重要的发展。
    关键进展：
    呼吸道合胞病毒病毒表面融合蛋白的原子水平结构的研究为该病毒提供了关键的见解，使得能够在Ⅰ期研究中产生稳定的亚单位疫苗选株，从而产生强大的免疫原性。
    mRNA疫苗的技术进步已导致细胞内稳定性和抗原表达的改善，从而产生了强大而持久的免疫应答反应。
    在Ⅰ期研究中，编码两种大流行性流感病毒株的全长血凝素的mRNA候选疫苗是安全，并且具有免疫原性的。
    以强效佐剂（ASO1E）配制的肺结核（TB）亚单位重组融合蛋白（M72）可有效地预防潜伏感染成人肺结核的活化。
    未感染卡介苗（BCG）的青少年再次接种卡介苗对结核分枝杆菌感染有保护作用。

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  • 《应对疫情爆发的新型疫苗技术概述》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：huangcui
    • 发布时间：2018-12-21
    • 自200多年前第一种疫苗被研制出以来，疫苗接种极大地减轻了世界范围内传染病的负担，其中最显著的效果便是根除了天花，并且控制了脊髓灰质炎、破伤风、白喉和麻疹等疾病。目前大量的研究工作集中在改进现有的疫苗和发现新的疫苗上，比如2006年开发的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。然而，全球人口密度、年龄分布和旅行习惯的巨变以及气候的改变都有助于新旧病原体的出现，这些病原体的存在成为疾病大流行威胁的风险。近年来，艾滋病毒（HIV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、埃博拉病毒和寨卡等严重感染性疾病的迅速蔓延，突显出了全世界对做好疾病大流行万全准备的迫切需求，需要快速地研发和配备相应的疫苗以应对那些可能新出现的病原体。更重要的是，还要寻找新的方法来应对抗生素耐药细菌的感染。考虑到以上种种，现有的用于确定新候选疫苗的方法已经不足以保障全球了。因此，开发能够实现快速开发和大规模生产的新疫苗技术至关重要。 9月19日，Frontiers in Immunology期刊发表文章《应对疫情爆发的新型疫苗技术》（New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations），集中讨论了应对这些全球卫生威胁挑战的潜在新方法，包括病毒载体疫苗以及核酸（DNA和mRNA）疫苗等。 在疾病爆发情况下疫苗研发面临的挑战 传统的常规疫苗通过减毒或灭活相应病原体的方法，成功地减轻了相关传染病的传播，包括促使天花的消灭以及对脊髓灰质炎、破伤风、白喉和麻疹等疾病的控制。然而，现有的疫苗制备方法在疫情爆发的情况下可能并不合适甚至不可行。减毒活疫苗通常都有逆转的风险，这使得该方法不适于针对高致病性并且未经鉴定的病原体疫苗的开发。而灭活的疫苗可能无法激活人体的免疫反应（如埃博拉疫苗），甚至还可能导致不良反应的发生，比如在20世纪60年代的临床试验中，经福尔马林灭活的呼吸道合胞病毒（RSV）会在野生型RSV感染中加剧疾病。此外，疾病爆发的具体情况也可能限制常规疫苗开发的可生产性。常规的方法要求对病原体的培养和繁殖，而在疫苗生产的过程中，可能会受到各个因素的阻碍，比如在体外条件下难以或无法培养出病原体，或者对病原体的培养需要在较高生物安全等级和专门的实验室中进行。因此，需要新的普适方法来对完整病原体经行培养，有效并快速地对抗疫情的发生。 要验证这些新技术能否对于未来的疾病大流行起着有效预防作用，还需要克服很多挑战。新发病原体的不可预测特性是全球疾病大流行防范的核心问题之一。人畜共患病不断对人类造成威胁，如艾滋病毒、SARS病毒和中东呼吸综合征冠状病毒这类以前没有被鉴定过的病原体被引入人群中。而流行性流感病毒引起的全球爆发表明，已知的病原体也有变异和适应新宿主或新环境的潜力。近年来的局部地区疫情和全球范围内疫情充分说明，RNA病毒引发疫情的风险最高，其高突变率有利于其的适应性。 由于在疫情爆发前无法确定相关病原体，时间跨度仍然是开发有效疫苗所面对的主要障碍之一。目前，传统疫苗在临床阶段的平均开发时间基本都在10年以上。因此，迫切需要新的方法，快速开发疫苗和进行使用许可，以防止新爆发的疫情蔓延全球。 另一个主要的问题是疫苗开发生产的成本。使用现有的技术手段开发一种新的候选疫苗估计需要超过5亿美元，而进一步建立设施和设备的费用则从5千万美元到7亿美元不等。虽然说为了达到安全标准，某些疫苗开发的成本是无法避免的，但是在大多数传统疫苗技术中，对每种疫苗的专门生产过程和设施的需求使得疫苗的功能验证及生产成本居高不下。 另一个问题是现有方法的生产力通常不足以供应全球疫苗接种。即便已经知道潜在的威胁，并且已经建立了疫苗生产的技术流程，比方说对流感疫苗的制备，在流感爆发的高峰期间，疫苗的供应还是存在问题。经过世界卫生组织（WHO）的努力，流感疫苗在2015年时的潜在生产能力理论上说可以供应全球43%的人口接种两剂疫苗。然而疫苗生产的全球分销在发达国家和发展中国家之间存在巨大的差异：2015年一项研究调查显示，仅5%的流感疫苗剂量分布在东南亚、地中海东部和WHO非洲区域，而这些地方有着全球一半的人口。此外，大多数目前获批的流感疫苗鉴定病毒基因型和生产分发的过程要经历3-5个月的时间，这已经足够让流感病毒在全世界范围内传播了。因此，面对疫情爆发的威胁，快速生产大量疫苗的技术是非常必要的。 目前通过监测具有高流行潜力的病毒来应对这些挑战的机构中，最值得注意的是流行病防范创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，CEPI），它主要资助和开发针对潜在大流行病原体的疫苗。 疫苗技术 过去几十年间，一系列新疫苗技术发展蓬勃，从活病原体的靶向衰减技术到生物工程蛋白和抗原肽以及病毒载体和核酸抗原技术层出不穷。该文章重点讨论病毒载体及核酸疫苗。 病毒载体疫苗 基于病毒载体的疫苗需要在一个不相关的，经过人工修改的病毒中插入一个或多个抗原的编码基因，这是一个高度通用的平台。相比于目前许多成熟的疫苗技术，这种方法存在许多优势。这种技术通常采用有活性的（能复制但很微弱）或非复制型的载体。20世纪80年代以来，大量的研究已经构建了多种病毒作为疫苗载体，这些病毒进入宿主细胞后能够编码外源的抗原。 鉴于目前已经有大量不同类型的病毒载体可供选择，并且它们作为免疫原的使用操作和相关功能都有海量的研究，这种病毒载体疫苗是疫苗开发方面一个很有价值并且具有高度通用性的研发平台。 病毒基因组在经过改造后可以表达任何一种抗原蛋白，它们这种稳定接受基因组中插入较大基因片段的能力是对疫苗大量开发一个强有力支持。在用基因信息传递目的抗原的过程中，需高保真的抗原合成，准确定位和加工，比方说蛋白质的折叠、多聚、修饰以及保证其在细胞内被运输到特定的靶点。值得注意的是，这种方法一般适用于人类病原体来源的病毒靶向抗原，它们会在人类细胞中自然表达。而那些细菌抗原或寄生虫抗原有可能在哺乳动物细胞中有着不一样的定位和加工方式。病毒载体能够在模拟自然感染的靶细胞中诱导刺激，从而激活有效的免疫反应。因此，病毒载体疫苗无需额外的佐剂即可接种。 虽然病毒载体疫苗有许多优点，但是疫苗开发时还必须考虑几个方面。首先，病毒载体是转基因的产物，因此有人认为它们的释放会对人类健康和环境造成潜在的威胁。其次，病毒载体疫苗的使用引发了对其在人体中安全性问题的关注，比如说这些病毒是否会整合到宿主基因中或者说减毒的疫苗在宿主细胞内是否会持续大量复制。这些问题都要在疫苗开发前和进行临床试验期间做好详细的评估。因为这些担忧不仅关乎疫苗安全，还很有可能在疾病大流行情况下导致临床研究的推迟。 在病毒载体疫苗的生产过程中，每个病毒系统都需要用不同的细胞体系进行培养，因此不同的病毒载体需要不同的制造设备。病毒载体疫苗的生产是一个相当复杂的过程，通常会涉及到多种来自人类或动物的成分，因此在疫苗生产的各个步骤中都需要对污染物进行全面检测。 DNA疫苗 核酸疫苗的开发和生产有许多优势，然而使用DNA作为疫苗的基础也有劣势。其中一个问题是注射这种疫苗后DNA质粒在体内是否会长期存在。事实上，很多临床前研究表明，在小鼠模型里，肌肉注射DNA疫苗后，该DNA质粒可在体内存在达两年之久，并且能检测到其低水平的表达和免疫原性。尽管在一些实验中并没有检测到小型动物模型肌肉注射后出现DNA整合的现象，但是在经过小鼠电转实验后能够观察到基因组整合的现象。这表明了整合现象虽然是小概率事件，但是仍要在增加外源DNA摄取的体系中考虑到这一风险。 WHO建议将整合研究作为DNA疫苗临床前安全计划的一部分。此外，还要考虑注射含有非甲基化CpG序列的细菌DNA是否也会引发安全问题。在接种过疫苗的生物体内，抗药性的标记是否存在潜在表达能力这一疑问同样也引起了疫苗安全方面的担忧，研究人员会在新一代DNA疫苗中选用替代的筛选标记来消除这一疑虑。 最后一点，那些用来增强DNA疫苗免疫原性的细胞因子或共刺激因子的加入，可能会对身体内细胞因子的正常表达和释放产生不良影响，比如说造成广泛的免疫抑制、慢性炎症反应或自身免疫疾病。 RNA疫苗 尽管已有研究报道经皮内或淋巴结内途径注射裸露mRNA能够诱导免疫应答，但只有mRNA还不足以用作广泛使用的预防性疫苗。由于细胞外普遍存在核糖核酸酶可以催化RNA的水解，处于非保护状态下的裸露mRNA在生理条件下是高度不稳定的，并且由于其亲水性和强大的净负电荷性，进入体内后很难被细胞有效地吸收。而克服了这一系列问题的新一代mRNA利用了脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）一类的高效载体，使mRNA不受核糖核酸酶的影响，延长相应的抗原在体内表达的时间，因而在该疫苗进行体内注射后能够产生强有力的体液免疫反应和细胞免疫反应。 利用RNA疫苗激活天然免疫反应可能是一把双刃剑。系统性的I型干扰素对模式识别受体的激活有促进免疫应答的作用，但是它也会导致真核细胞内翻译起始因子2α的磷酸化，从而导致蛋白质翻译缓慢甚至是被抑制。目前已经有很多研究旨在克服I型干扰素通路激活所导致蛋白质翻译停滞以及mRNA降解的增加。然而目前尚不确定哪种方法会为人类预防疫苗提供更好的基础。 与DNA疫苗一样，mRNA疫苗能够诱导机体的体液免疫和细胞免疫反应。mRNA疫苗体积非常小，只包含了一个选定抗原的开放阅读区域（open reading frame，ORF）并辅以特定的调控元件，因此它们不会像病毒载体疫苗那样诱发机体对疫苗载体的免疫，因此可以进行多次注射。此外，mRNA疫苗可以通过不同的途径使用传统的注射方法（DNA疫苗的注射还需辅以基因枪等设备）。因此，mRNA疫苗为大众提供了一个灵、快速、最具成本效益的选择方案。 总结 艾滋病、埃博拉病毒及寨卡病毒的流行引起了全世界对威胁人类健康的病原体的防范与关注。新发病原体的出现可以促进疫苗研发平台的发展以应对未来疫情的爆发，为预防工作提供动力。新的疫苗研发平台，比如说病毒载体疫苗和核酸疫苗都有其自身的优缺点，这与它们诱导特定免疫反应的能力、生产能力和安全性都有关系。 病毒载体疫苗能够诱导机体对其携带的特定靶抗原产生有效的免疫应答。事实上，许多临床试验已经证明，病毒载体疫苗，比如说VSV-ZEBOV在诱导人类产生保护性反应方面有很大的前景。然而，在非相关病毒环境下进行抗原传递使得这项技术在生产制造方面稍显复杂。DNA疫苗的生产拥有相对简单、完全合成的优势，虽然在DNA载体中存在的非功能性序列引起了监管安全方面的担忧，但是新的DNA疫苗技术已经允许DNA载体只携带目标抗原的核酸序列。 与DNA疫苗一样，RNA疫苗技术支持相对简单，完全合成的制造工艺，可以使用相同的生产工艺和设备制造不同的RNA疫苗。不仅如此，在疫苗安全性方面，RNA疫苗缺乏在基因组中整合的能力，并且也不会如DNA疫苗一样的体内持续存在，这是其一大优势。可是，由于RNA疫苗是上述介绍中最新的一项技术，因此它在人类中的使用还不如前两者突出。幸运的是，迄今为止的临床研究在安全性和免疫原性方面都取得了令人鼓舞的结果，并且为进一步的临床探索提供了强有力的支持。
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  • 《最高被引10万次！21世纪高被引论文Top 10盘点》
    • 来源专题：科技大数据监测服务平台
    • 编译者：zhoujie
    • 发布时间：2021-02-21
    • 21世纪是生命科学的世纪。 人类基因组DNA测序计划的完成，RNA干扰技术、干细胞技术、CRISPR/Cas9基因编辑技术等一系列重大生物技术的诞生，极大推动了生命科学的发展，为保障人类健康、提高人类生活质量提供了重大技术支撑。 而21世纪全球经济的迅猛发展、科研合作的深度融合，也推动了全球高质量科研产出的快速增长。 今天，我们一起来了解下21世纪头20年被WOS数据库收录（SCIE论文）的全球被引频次最高的10篇论文。 20年间，全球SCIE论文数量翻了1倍多，从2001年的1,269,209篇增长到2020年的2,899,247篇。 20年累计发表4,2828,201篇SCIE论文，研究方向以生物化学与分子生物学、工程、化学、药学与药理学、遗传学为主。 载文超过10万篇的期刊包括PLOS ONE、FASEB Journal、Blood、Scientific Reports、Physical Review B和Circulation。 20年中，中国累计载文已超过科技强国德国和日本，老牌欧罗巴科技强国英国、法国、意大利和西班牙，仅次于美国而跃居全球第二位。 加州大学、法国国家科学研究中心、哈佛大学、伦敦大学、德州大学、俄罗斯科学院、中国科学院、宾夕法尼亚联邦高等教育系统、佛罗里达州立大学和多伦多大学位居全球发文量前10。 截至2021年1月14日，2001~2020年间累计发表的42,828,201篇SCIE论文中，诞生了158,339篇ESI 1%高被引论文和3,593篇ESI 0.1%热点论文。 看点来了，让我们一起领略2001~2020年全球被引频次最高的10篇论文风采。 1. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(T)(-Delta Delta C) method 该文由美国加州Applied Biosystems公司Kenneth J Livak和华盛顿州立大学Thomas D Schmittgen在2001年12月联袂发表于Methods，该期刊2019年影响因子为3.812；截至2021年1月15日，该文累计被引99,660次。 qPCR法已成为分子生物学研究的最常用和最重要工具之一，而2-ΔΔCt法是用于qPCR相对基因表达的常用方法。该文主要阐述了2-ΔΔCt法的来源、假设和应用。 2. A short history of SHELX 该文由德国哥廷根大学George M Sheldrick于2008年1月发表于Acta Crystallographica A Foundation and Advances，该期刊2019年影响因子为1.96；截至1月14日，该文累计被引76,293次。 开源软件SHELXL是用于晶体结构分析的最常用软件，本文主要对该软件的历史进行了概述。 3. MEGA5: Molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods 该文由德国哥廷根大学George M Sheldrick于2011年10月发表于Molecular Biology and Evolution，该期刊2019年影响因子为11.062；截至1月14日，该文累计被引67,187次。 MEGA是一款系统进化分析及分子鉴定软件，主要功能是对核酸、蛋白质序列比对、序列分析和进化树作图等分析计算。 4. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement 该文由加拿大渥太华大学David Moher、意大利摩德纳大学Alessandro Liberati、加拿大渥太华医院研究所Jennifer Tetzlaff、英国牛津大学Douglas G. Altman和The PRISMA Group共同于2009年7月发表于PLOS Medicine，该期刊2019年影响因子为11.062；截至1月15日，该文累计被引45,162次。 PRISMA声明（meta分析报告标准）是进行meta分析时重要的参考资料和报告规范，PRISMA声明旨在帮助作者改进系统综述和meta分析的撰写和报告，该标准的制定对于改进和提高系统综述和荟萃分析的报告质量将起到重要作用。该文对27条PRISMA声明清单的内容进行了描述。 5. Electric field effect in atomically thin carbon films 该文由英国曼彻斯特大学Novoselov KS、Geim AK、Jiang D、Zhang Y、Grigorieva IV和俄罗斯微电子科技研究所Morozov SV、Dubonos SV、Firsov AA共同于2004年10月发表于Science，该期刊2019年影响因子为41.846；截至1月15日，该文累计被引42,284次。 该文为石墨烯实验制备的肇始之作，定义二维材料的文章；开创性实验制备了原子层厚度的碳膜，自此石墨烯现身江湖。 石墨烯具有优异的光学、电学、力学特性，是目前发现的最薄、强度最大、导电导热性能最强的一种新型纳米材料，在材料学、微纳加工、能源、生物医学和药物传递等方面具有重要的应用前景，被认为是一种未来革命性的材料。 2010年，英国曼彻斯特大学物理学家安德烈·盖姆和康斯坦丁·诺沃肖洛夫，用微机械剥离法成功从石墨中分离出石墨烯，因此共同获得2010年诺贝尔物理学奖。 6. Random forests 该文由美国加州大学伯克利分校Leo Breiman于2001年10月发表于Machine Learning，该期刊2019年影响因子为2.672；截至1月15日，该文累计被引35,824次。 随机森林指的是利用多棵树对样本进行训练并预测的一种分类器。在机器学习中，随机森林是一个包含多个决策树的分类器，并且其输出的类别是由个别树输出类别的众数而定。 如今，随机森林作为新兴起的、高度灵活的一种机器学习算法，拥有广泛的应用前景，从市场营销到医疗保健保险，既可以用来做市场营销模拟的建模，统计客户来源、保留和流失，也可用来预测疾病风险和患者易感性。 7. The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: The Mammalian Gene Collection (MGC) 该文由MGC Project Team于2004年10月发表于Genome Research，该期刊2019年影响因子为11.093；截至1月15日，该文累计被引32,801次。 哺乳动物基因图谱（The Mammalian Gene Collection，MGC）计划是由美国国立卫生研究院实施的生产全长cDNA资源的一项新举措，该计划将向整个研究领城公开提供可查询的资源。 MGC计划承担的任务包括文库的生产、测序和数据库建立与发展，以及服务于获得全套人类和其他哺乳动物全长ORF序列和表达基因克隆目标的对文库构建、测序和分析技术的支持。 8. Hallmarks of cancer: The next generation 该文由洛桑联邦理工学院Douglas Hanahan和美国怀特黑德生物医学研究所Robert A Weinberg于2011年3月发表于Cell，该期刊2019年影响因子为38.637；截至1月15日，该文累计被引30,929次。 该综述系统介绍了2000~2010年间肿瘤学研究热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并阐明了肿瘤细胞的10个基本特征，即自给自足生长信号、抗生长信号不敏感、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续血管生成、组织浸润和转移、避免免疫摧毁、促进肿瘤炎症、细胞能量异常、基因组不稳定和突变。 9.Distinctive image features from scale-invariant keypoints 该文由加拿大英属哥伦比亚大学David G Lowe于2004年11月发表于International Journal of Computer Vision，该期刊2019年影响因子为5.698；截至1月15日，该文累计被引30,302次。 该文为计算机视觉算法SIFT的开山之作。 10. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform 该文由英国维康基金桑格研究院Heng Li和Richard Durbin于2009年7月发表于Bioinformatics，该期刊2019年影响因子为5.61；截至1月15日，该文累计被引29,346次。 Burrows-Wheeler 算法，被广泛应用于数据压缩技术中，也可称作块排序压缩。1994 年，在加利福尼亚州帕洛阿尔托 DEC 系统研究中心，Michael Burrows 和 David Wheeler 发明了该算法，故称之为Burrows-Wheeler算法。 该文率先将Burrows-Wheeler 算法应用到生物信息学领域，用于短序列比对。 通过上述数据分析可见，若想获得高被引频次，并不一定要发在高影响因子期刊上，但一定是开创性工作。 无论是重大发现，还是将已经发现的成果用于全新领域，必定会受到全球学界的广泛关注，自然就会收获高被引频次。 20年间10篇被引频次最高的论文中，有6篇与生命科学相关联，着实体现了21世纪作为生命科学时代的特征性。
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