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《Nkarta和CRISPR Therapeutics联合开发自然杀伤细胞癌症治疗方法》

  • 来源专题：生物安全网络监测与评估
  • 编译者： yanyf@mail.las.ac.cn
  • 发布时间：2021-05-09

  • 生物制药公司CRISPR Therapeutics已与Nkarta进入战略研究、开发和商业化合作伙伴关系。这项新的合作将致力于促进特定癌症的CRISPR/Cas9基因编辑细胞疗法。

    在一份关于合作的声明中，两家公司表示，“他们的互补细胞治疗工程和制造能力”将携手推进“利用适应性和先天免疫系统的协同效应开发新的NK+T候选产品”。协议的财务细节没有公开披露。

    根据协议条款，CRISPR Therapeutics和Nkarta都计划联合开发和商业化两种候选CAR NK细胞产品。其中一个候选抗原将靶向CD70肿瘤抗原，而其他产品尚未确定特异性靶点。根据协议，Nkarta获得了CRISPR基因编辑技术的许可证。该许可将允许Nkarta使用“无限数量”的公司自己的NK细胞治疗产品编辑多达5个基因靶点。

    此外，两家公司将平分研发成本以及与合作产品相关的全球利润。尽管Nkarta将保留使用CRISPR Therapeutics的基因编辑靶标但非合作开发的候选产品的全球权利，但Nkarta将向CRISPR Therapeutics提供里程碑式的付款以及非合作产品的所有净销售额的版税。

    根据合作声明，新协议有三年的排他性。总的来说，该独家协议涵盖了异基因、基因编辑和供体来源的NK细胞和NK+T细胞的研究、开发和商业化。CRISPR Therapeutics首席执行官(CEO) Samarth Kulkarni博士在一份声明中表示:“此次合作扩大了我们在肿瘤细胞治疗方面的努力范围，并扩大了我们为患者发现和开发新型癌症疗法的努力。”

    Nkarta首席执行官Paul J. Hastings在一份声明中表示:“将一流的基因编辑解决方案和CRISPR的异基因T细胞治疗专业知识与Nkarta一流的CAR NK细胞治疗平台联合起来，将是推进下一波转型癌细胞治疗的主要优势。”黑斯廷斯补充说，这次合作将使公司能够利用CRISPR对CD70生物学的深厚知识，以及在异体T细胞候选临床开发方面的经验，这可能最终“更快地为患者提供创新的治疗”。

    CRISPR Therapeutics在过去几年里已经签署了类似的协议，最近的协议是与Vertex Pharmaceuticals的更新合作。该制药公司同意在扩大的交易中向CRISPR支付9亿美元的预付款，这一切都是为了与其开发的CTX001竞争，CTX001是一种自体的、体外CRISPR- cas9基因编辑疗法。Vertex公司负责该疗法的开发、制造和商业化相关的约60%的成本。

    除了9亿美元的预付款，Vertex还同意在CTX001获得监管机构的首次批准后再提供2亿美元。

    在过去的几个月里，恩卡塔的财政也在加速增长。就在去年，该公司首次公开募股(IPO)规模扩大至2.52亿美元。这是2020年生命科学领域最大的ipo之一。一年前，Nkarta在B轮融资中筹集了1.14亿美元。此外，Nkarta公司去年在NKX101的I期临床试验中给第一个患者注射了NKX101。NKX101是Nkarta公司领先的一级研究性NK细胞癌症免疫治疗候选药物。

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相关报告

  • 《破解CRISPR引发的癌症恐慌》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-30
    • 在仅六年的时间里，CRISPR基因编辑已经历了一系列争议，包括引人注目的专利纠纷和对人类胚胎进行编辑（Nature, 2017, doi:10.1038/nature23305）引发的激烈伦理争论。最近，对这种DNA编辑工具基本安全性的担忧使得人们怀疑它精确地永久性修复遗传病的潜力。 通常，在小鼠或人类细胞系中进行的临床前研究中提出的安全性问题并未获得如此快速和广泛的媒体报道，更不用说公司股票的两位数下降了。但这正是CRISPR领域三大主要参与者---Crispr治疗公司（Crispr Therapeutics）、Editas医学公司（Editas Medicine）和Intellia治疗公司（Intellia Therapeutics）---所面临的反复出现的情景。 CRISPR基因编辑利用酶Cas9（蓝绿色）和向导RNA（紫红色）在这个经过编程的向导RNA确定的位点上切割DNA（绿色）。图片来自MOLEKUUL/Science Source。 最近的事件发生在今年的6月11日，当时发表在Nature Medicine上的两篇论文证实除非蛋白p53受到破坏或缺失，不然两种细胞系经常不受CRISPR基因编辑的影响。鉴于缺乏p53的细胞很容易发生癌变，因此这两篇论文提醒道，在人体治疗中使用经过CRISPR编辑的细胞之前，应该筛选它们是否具有功能性的p53。这三家公司没有开发与这两篇论文中测试的细胞相关的疗法，但是一旦新闻报道将癌症与CRISPR关联起来，这三家公司总共就损失了数亿美元。 Intellia治疗公司创新科学高级副总裁Thomas Barnes说，“对我而言，这两篇论文本质上是一个技术性的警示故事”，但是在新闻报道中，“我读到的内容是'CRISP导致癌症'。” Intellia治疗公司董事会成员、阿特拉斯风险投资公司（Atlas Venture）合伙人Jean-François Formela说，“市场对此作出的反应与25年前对基因治疗作出的反应差不多。” 对于任何导致DNA断裂的疗法来说，癌症一直是一个潜在的关注点，而将首次在人体中进行测试的传统形式的CRISPR就会导致DNA断裂。一种被称为Cas9的酶在向导RNA（gRNA）确定的特定位点上切割DNA双链螺旋。科学家们设计gRNA旨在最大限度地减少脱靶切割和不想要的切割，但总是存在可能发生额外切割的风险。“一次脱靶切割并不等于癌症。”但随着脱靶切割的数量在增加，破坏重要的抗癌基因（如p53基因）的几率也在增加。 在第一篇论文中，来自瑞典卡罗林斯卡研究所的Bernhard Schmierer及其同事们注意到相比于实验室培养的正常人细胞，CRISPR基因编辑在癌细胞中更频繁地发挥作用。Schmierer说，“这一发现或多或少具有偶然性。” 为了解释其中的原因，Schmierer团队研究了通常在人眼中发现的细胞，即视网膜色素上皮细胞，不过这些细胞经基因改造后发生永生化，这是一种在实验室研究中让细胞无限制增殖的常见做法。这些研究人员发现除非这些细胞缺乏功能性的p53，不然CRISPR在对它们进行编辑时表现比较糟糕（Nature Medicine, doi:10.1038/s41591-018-0049-z）。 蛋白p53以其在启动断裂基因的DNA修复中的作用而广为人所知，这让它获得了“基因组卫士”的绰号。Schmierer推断鉴于p53阻止CRISPR在他的团队使用的大部分细胞中高效地发挥作用，科学家们可能会在他们的实验和治疗中无意中地使用了经过基因编辑的但缺乏p53的细胞。虽然这并不意味着癌症会产生，但它看起来非常像一颗滴答作响的定时炸弹。 在第二篇论文中，美国诺华公司的Ajamete Kaykas及其领导的一个团队研究得出了关于p53的相同结论，不过这次是在人多能性干细胞中取得的（Nature Medicine, doi: 10.1038/s41591-018-0050-6）。Kaykas拒绝就这些结果对在其他细胞类型中进行CRISPR基因编辑意味着什么发表评论，但他表示诺华公司当前尚未利用多能性干细胞开展任何基于CRISPR的疗法。 其他人也在淡化这些研究结果的重要性。Intellia治疗公司的Barnes说，“我们不会在这些细胞上开展这方面的研究，因此故事到此结束。”Crispr治疗公司首席执行官Sam Kulkarni对此表示赞同。他说，“我想不出这会与如今的应用相关，但是在未来，它可能是这样子的。” 有些人对仅根据这个快速发展的领域的两篇论文作出结论感到担心。在美国加州大学伯克利分校研究CRISPR的Jacob Corn说，“我们一直都在寻找导致癌症产生的可能性。”到目前为止，他还没有发现任何这方面的暗示，而且他认为这两篇新的论文并不是对治疗的警示。他自己的实验室已观察到在具有功能性p53的细胞中进行了高效地编辑，而在缺乏p53的细胞中进行了较差地编辑---这刚好与这两篇论文的结果相反。“因此，p53可作为一种预测因子，但是它很可能并不是唯一的预测因子。DNA修复是比较复杂的。” 就这一点而言，Kulkarni已习惯了对CRISPR安全问题的短暂炒作。“我们每六个月左右就会遇见一次这样的炒作。” 故事开始于2017年5月，当时一篇发表在Nature Methods期刊上的论文提出Cas9在实验室小鼠的整个基因组中进行了无关的切割，这意味着CRISPR远没有许多人声称的那样精确（Nature Methods, 2017, doi:10.1038/nmeth.4293）。几个月后，Editas医学公司、Intellia治疗公司和几位科研机构的科学家利用他们自己的论文进行反击，质疑这篇论文中的结果。随着又有其他的报告指出所谓的脱靶切割实际上是由于这些小鼠的自然遗传变异（bioRxiv, 2018, doi: 10.1101/154450），今年3月30日，这篇论文被撤回了。 今年1月，美国斯坦福大学干细胞生物学家Matthew Porteus在预印本服务器bioRxiv上发表了一篇论文，指出一些人可能事先就存在针对源自细菌的Cas9的免疫力（bioRxiv, 2018, doi:10.1101/243345）。该论文导致媒体报道这提示着CRISPR可能不适用于人类，因此CRISPR相关公司的股票可能是毫无价值的。 同样地，这些CRISPR相关公司指出它们开展的实验有所不同。比如，Intellia治疗公司的最先进程序将利用CRISPR对肝细胞中的基因进行编辑。免疫系统将Cas9识别为外来物并对整个肝脏发起快速致命的攻击是非常糟糕的情形。Barnes说，“你可以列出理论上存在的问题”，但是Intellia治疗公司已经在小鼠、大鼠和非人类灵长类动物身上开展过这样的实验。他说，“这根本不会发生。” Sangamo治疗公司（Sangamo Therapeutics）是一家使用一种不同的被称作锌指核酸酶（zinc finger nuclease, ZFN）的基因编辑系统的公司，也目睹它的股票在癌症恐慌新闻中下降。该公司首席执行官Sandy Macrae说，“我们与CRISPR在不好的事情上捆绑在一起，但是当CRISPR方面的好新闻出现时，我们很少捆绑在一起。” 与CRISPR一样，锌指核酸酶基因编辑会在DNA中产生双链断裂。Sangamo治疗公司已在104名感染上HIV病毒的人体内进行了锌指核酸酶测试，而且最近在4名患上亨特综合征（Hunter syndrome）的人体内进行了测试。到目前为止，没有任何不良影响的迹象出现。 Macrae说，“至少在最初阶段，基因组编辑仅当疾病负担与这种迄今为止仍不清除的风险相平衡时才能开展。”对诸如HIV感染或癌症之类的严重疾病而言，人们可能很难区分疾病的自然进展或治疗的意外副作用。 CRISPR恐慌可能远未结束。斯坦福大学的Porteus说，“如今肯定有一种学术和新闻上的动机存在以至于这一过程很可能在未来重复发生。”比如，利用CRISPR开展的未受到监管的临床试验正在中国进行，并且Crispr治疗公司计划在美国开展的临床试验已被美国食品药物管理局（FDA）在未给出任何解释的情形下暂时推迟。公众担心对生殖细胞系进行的基因编辑会将基因变化传递给后代---这也是基因编辑公司坚决反对的---可能继续让CRISPR成为一个争议的主题。 随着这三家CRISPR相关公司利用CRISPR开展的首批临床试验在明年推出，它们也将面临着严格的审查。 阿特拉斯风险投资公司（Atlas Venture）的Formela说，“很多这些常人难以理解的、仍有待验证的与假设相关的论文可能让人们兴奋24小时。但是最终真正重要的是临床数据。”
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  • 《科学家发现帮助免疫细胞辨别癌细胞方法 有望治疗多种恶性癌症》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者：hujm
    • 发布时间：2018-07-04
    • 人体内的免疫细胞是抗击病原体的一支大军。无论是病毒、细菌、还是寄生虫，免疫细胞对大多数入侵者都能发动有效的攻击，保护我们免受疾病的困扰。 近年来，科学家们发现了免疫细胞的一大新应用——治疗癌症。癌细胞往往带有大量突破，可能被免疫细胞识别。为了逃避免疫细胞的攻击，这些癌细胞演化出了一系列策略，把自己伪装成好人。 但这些伎俩已被科学家们逐渐识破。通过抑制PD-1/PD-L1通路，我们能让免疫T细胞擦亮双眼，对癌细胞发动攻击；此外，我们也能将癌症患者体内的T细胞分离出来，安插上识别癌细胞的分子，再输回到患者体内，对癌细胞进行杀伤。 这些利用免疫细胞的疗法都取得了非常出色的成效，也改写了许多癌症的治疗格局。但科学家们也指出，目前的这些免疫疗法都集中在T细胞上，略显单调。要知道，免疫细胞的种类可多了。如果这些免疫细胞都能被开发成抗癌疗法，那该有多好！ 今日，发表在《自然》子刊《 Nature Biomedical Engineering》上的一项研究，则让我们看到了创新免疫疗法问世的希望。在这项研究里，科学家们表明，巨噬细胞在临床前模型中，对癌症的杀伤效果好得惊人。 巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，于1882年被俄罗斯动物学家élie Metchnikoff教授所发现。这掀开了人类对先天免疫系统的研究大幕，也让élie Metchnikoff教授共同分享了1908年的诺贝尔生理学或医学奖。 顾名思义，巨噬细胞有着一副“好胃口”，能吞噬细胞残骸、外来病菌、以及其他病原体。尽管有些研究表明巨噬细胞也能“吃掉”癌细胞，但它们为何不能在癌症刚萌芽时，就把癌细胞吃得干干净净，将疾病消弭于无形呢？ 100多年来，随着人们对生物学了解的不断加深，我们逐渐发现了背后的原因：在我们体内，的确有一群有抗癌活性的巨噬细胞，它们叫做M1巨噬细胞。但肿瘤能分泌巨噬细胞集落刺激因子（MCSF），“收买”这些M1细胞，让它们变成对癌症睁一只眼，闭一只眼的M2巨噬细胞。 更为雪上加霜的是，肿瘤还会表达一种叫做CD47的蛋白。这种蛋白就像是写着“别吃我”的小标识牌，迷惑那些没有被癌细胞“收买”的巨噬细胞，让它们放下武器。 就是因为这个双重机制，让巨噬细胞无法对肿瘤进行有效攻击。 知道了原因，也就带来了解决问题的方向。来自哈佛医学院旗下布莱根妇女医院的科学家们设计了一种神奇的药物，它能既抑制MCSF通路，又抑制CD47通路。按照设计，前一条通路被抑制后，巨噬细胞中能攻击肿瘤的M1细胞比例会上升；而后一条通路被抑制时，癌细胞“不要吃我”的标签就会被撕掉。换句话说，通过这一款简单的药物，巨噬细胞无法攻击癌症的两大瓶颈，一下子就能被移除。 “我们的技术能通过抑制M2信号通路，让M2细胞变成M1细胞，”该研究的负责人之一Ashish Kulkarni教授说道：“如果我们能重新‘教导’这些巨噬细胞，并抑制‘不要吃我’的标签，就有望打破M1细胞与M2细胞的平衡，增加前者的比例，抑制肿瘤生长。” 理论上看，这款新药设计得很完美。但实际效果如何呢？研究人员们在乳腺癌和皮肤癌两种癌症的动物模型中做了测试。这些动物被分为三组，一组接受标准抗癌疗法，一组接受这款创新靶向巨噬细胞的药物，另一组则不接受任何治疗，作为对照。 如科学家们所预期的那样，不接受任何治疗的小鼠，在实验的第10天产生了巨大的肿瘤，而接受标准抗癌疗法的小鼠，肿瘤体积则出现了缩小。 令人惊叹的是，靶向巨噬细胞的疗法，几乎彻底抑制了肿瘤的生长！此外，小鼠的生存率也有上升。 “我们甚至看到了巨噬细胞吞噬癌细胞。”该研究的负责人之一Shiladitya Sengupta教授说道。 这项结果让科学家们兴奋不已，也让他们迫不及待启动下一步的研发计划。如果该研究能在人类身上得到重复，无疑将为癌症免疫疗法增添一股有力的新军。
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