《我国海洋天然产物研究水平及产出居世界前列》

  • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
  • 编译者: liguiju
  • 发布时间:2018-04-28
  •   依托海洋国家实验室的协同创新平台,“中国蓝色药库”雏形已在青岛初步显现,为海洋创新药物的研究开发奠定了独特的资源基础。而“蓝色药库”的开发,有望成为引领新旧动能转换的主导力量之一。

      现状

      海洋药物成国际新药研发最新热点

      海洋作为地球上最大的生态系统,海洋生物物种的丰富度远高于陆地生物。海洋具有高盐、高压、缺氧、缺少光照等特殊环境,因而海洋生物在生长和代谢过程中产生了大量具有特殊化学结构、独特生理活性和功能的物质。

      人们已经从海洋生物中发现了3万余个海洋天然产物,其中50%以上具有各种生理活性。世界范围内对海洋药物的研究始于上世纪40—50年代,60—70年代开始掀起热潮。

      如今,世界各国对海洋药物研发的投入都是大手笔。

      美国国立卫生研究所的海洋药物研究资金持续增加,与合成药、植物药基本持平;日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学技术中心每年用于海洋药物研究开发的经费有1亿多美元;欧盟每年用于海洋药物研究开发的经费也近1亿美元,而广阔的市场前景也让世界各个大型医药公司纷纷致力于海洋药物研究。

      难点

      多学科交叉融合的研发队伍不足

      当前海洋药物在整个医药领域所占的比重仍然较低,目前全世界批准上市的药物有几千种,但海洋药物只有13种。这主要是因为在海洋药物研发中,获取资源相对困难,研究手段也受到了限制。

      鉴于现有技术水平,人们难以从深远海获得足够的用于药物研究的生物资源,给新药研究带来严重影响。

      另外,新药的研发需要长期、大量的资金投入。例如,最知名的海洋抗癌药物“曲贝替定”从发现海鞘的提取物具有较强的抗癌活性,到最终完成临床试验直至上市应用,历经近40年。在这个过程中不仅需要多学科的交叉合作,还需要大量的经费支持才能完成。

      当前高校及科研机构主要是以课题组的形式进行前期研究,而后期药物的转化、上市,则需要以医药公司为主导,每年投入高达几十亿的研发经费让很多企业止步不前,不能保证新药研发的持续开展。

      在整个药物创新链条中,化学、基础生物学、医学等学科的地位举足轻重,因此需要各学科队伍深入融合交流,完善海洋科技创新链条,从而服务海洋药物研究开发,但多学科交叉融合的研发队伍不足是国际普遍现象。

      办法

      创新机制调配全球资源破解难题

      作为我国首个获批试点运行的国家实验室,海洋国家实验室全新的运作模式,将突破这种研发障碍。

      海洋药物与生物制品功能实验室是海洋国家实验室的八个功能实验室之一,依托中国海洋大学,联合中国科学院海洋研究所、中国水产科学院黄海水产研究所等单位共同组建,以海洋生物资源为基础,针对危害我国人民生命与健康的重大疑难疾病的预防与治疗,开展海洋创新药物与高端海洋生物制品的研究开发。

      目前实验室共有固定研究人员69人,围绕五个研究方向进行科研攻关。其中,海洋创新药物研究与开发方向的学术带头人是我国现代海洋药物研究的奠基人管华诗院士。

      以蓝色生命重大战略任务为指引,海洋国家实验室正在有倾向性地面向国内外招募高水平科研及技术人才;目前已搭建起的科学考察船共享平台,为海洋药物学家进入深远海探索和获取药用生物资源提供了更多的机会;创建的海洋创新药物筛选与评价平台,在肿瘤、心脑血管、代谢疾病等领域建立了分子、细胞和动物水平的药物筛选模型和功能评价体系,加速了海洋药物的研发进程。

      作为其中一个重要的创新研发单元,二元化法人治理架构的青岛海洋生物医药研究院是我市海洋生物医药产业的典型代表。

      该研究院组建起了多学科交叉的骨干研发队伍,天然产物化学、合成化学、有机化学、生物学、制剂学、工程学等专业互补性强。

      灵活开放的创新平台,吸引了国内外高层次人才加盟,目前已先后整建制引进美国何增国博士微生物工程团队和美国克利夫兰医学中心杨金波教授的肿瘤药理学团队,并与海大、海洋国家实验室共同签约美国“三院院士”乔治·斯坦科为战略科学家。

      研究院通过强化工程化开发,全面布局“青岛海洋生物医药聚集(310)开发计划”,在抗肿瘤、抗心脑血管、糖尿病、抗抑郁等10个领域研发新药,并承担30多项海洋大健康产业项目。它见证了我市高水平现代海药、糖工程药物、海洋中药、功能制品和药物筛选等技术体系的基本形成。

      成果

      发现1000多个新结构海洋天然产物

      开放的协同创新平台,灵活的人员管理模式,多方资源汇聚使海洋药物研究的“难关”被一点点突破。

      我国海洋科研领域运算速度最快的高性能科学计算与系统仿真平台——P级“超级计算机”已成功应用于海洋药物筛选。截至2017年底,超算平台已经初步完成了对893个药物靶蛋白中的170个抗肿瘤靶点的虚拟筛选。

      海洋药物与生物制品功能实验室在海洋糖类药物研究中始终处于国际领先水平,由实验室早期研究发现,在中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司的大力推进下,抗老年痴呆海洋候选新药971即将完成Ⅲ期临床研究,期待能够取得预期的临床效果。

      近年来实验室发现新结构海洋天然产物1000余个,占全国的1/3、全世界的1/10;获得了一批结构新颖的高活性抗肿瘤、抗病毒等先导化合物,海洋天然产物化学研究水平和产出均已跻身世界前列。

      以采集的海洋药用生物资源、分离获得的化合物为基础,构建了我国首个海洋药用生物资源基础库,形成了“中国蓝色药库”雏形,为海洋创新药物的研究开发奠定了独特的资源基础。

  • 原文来源:;http://www.hellosea.net/news/focus/2018-04-27/49397.html
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  • 《海洋小单胞菌天然产物everninomicin的生物合成研究取得新进展》

    • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者:liguiju
    • 发布时间:2023-05-04
    • 近日,中国科学院南海海洋研究所张长生团队在海洋微生物天然产物everninomicin的生物合成及工程菌株构建研究中取得新进展,相关成果以“Biosynthesis and Engineered Overproduction of Everninomicins with Promising Activity against Multidrug-Resistant Bacteria”为题,于2022年4月21日在线发表于ACS Synthetic Biology(《ACS合成生物学》)。 靶向细菌核糖体的正糖霉素类天然产物具有特殊的高度修饰的寡糖骨架,与目前商用的核糖体靶向抗生素如大环内酯类、四环素类和氨基糖苷类等抗生素靶点均不同,不易产生交叉耐药,具有进一步开发的潜力。具有八糖骨架的everninomicin D是小单胞菌产生的正糖霉素类天然产物,自上世纪60年代起由美国先灵葆雅公司(Schering-Plough)分离鉴定,该公司通过调研发现其具有良好的抑菌活性。然而everninomicin的生物合成及代谢工程研究一直受限于野生型菌株的产量低下,其生物合成研究及构效关系分析一直进展缓慢。 研究团队以生物活性为导向,发现南海来源的小单胞菌SCSIO 07395(田新朋研究员提供)具有产生微量everninomicin 类化合物的能力。由于该类化合物生物合成步骤较多,结构复杂且代谢关键节点未知,暂时难以开展理性的代谢工程研究,于是采取了直接增加整个生物合成基因簇的拷贝数的方法进行增产。通过活性检测及代谢物分析发现,与野生型菌株相比,工程菌株的everninomicin 类化合物1-4的产量显著提升,同时还产生了野生型不产的新类似物5和6。 将工程菌株发酵分离得到的everninomicin类似物与包括5种氨基糖苷类、3种大环内酯类、3种β-内酰胺类和3种四环素类在内的28种商用抗生素在体外对21株革兰氏阳性菌及7种革兰氏阴性菌进行了系统的活性比较。结果显示everninomicin对葡萄球菌、肠球菌和链球菌活性显著,整体活性优于除thiostrepton和rifamycin外其他抗生素;此外,everninomicins对阴性菌中的鲍曼不动杆菌、霍乱弧菌和溶藻弧菌也具有中等强度的活性。 然后进一步选择了抑菌谱相似的vancomycin、linezolid及avilamycin同化学性质稳定的everninomicin D、E和M进行了半抑制浓度(IC50)的比较。测试结果显示everninomicin D、E和M对葡萄球菌和肠球菌的IC50与vancomycin、linezolid及avilamycin相当;对于链球菌则显示出明显的优势,特别是everninomicin D和M在体外对肺炎链球菌及猪链球菌显示出纳摩尔级水平的抑制作用;此外,everninomicin E对三种革兰氏阴性病原体鲍曼菌、溶藻弧菌和霍乱弧菌活性较为显著。最后,进一步利用基因簇倍增技术构建了everninomicin M的高产菌株,目前最高产量可达98.6 mg/L,为后续动物实验提供了物质基础。 综上所述,本研究从南海来源的野生型小单胞菌出发,针对结构及合成途径均非常复杂的天然产物,克服了野生型菌株遗传操作上的困难,直接通过增加生物合成基因簇的拷贝数达成了初步的产量提升及化学多样化,成功制备出多种具有显著活性的everninomicin类似物,为快速提高微量且复杂的活性天然产物的产量供生物合成及构效关系研究提供了参考案例。 博士后朱梦奕和王利娟为本文共同第一作者,张长生研究员为本文通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委项目、博士后创新人才支持计划、中国博士后科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省海洋经济发展专项资金项目、王宽诚教育基金项目、海南省重大科技计划项目、广东省培养高层次人才特殊支持计划和广东省重点领域研发计划项目等资助。 相关论文信息:Mengyi Zhu#, Lijuan Wang#, Haibo Zhang, Liping Zhang, Bin Tan, Qi Huang, Yiguang Zhu, and Changsheng Zhang*. Biosynthesis and Engineered Overproduction of Everninomicins with Promising Activity against Multidrug-Resistant Bacteria. ACS Synthetic Biology 2023, DOI: 10.1021/acssynbio.3c00055. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.3c00055
  • 《我国海上高温高压天然气开发能力领先世界》

    • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者:liguiju
    • 发布时间:2018-01-16
    • 我国海上高温高压天然气开发能力领先世界   中海油湛江分公司作为第一完成单位、联合中海油系统内外等多家单位完成的项目成果获国家科技进步一等奖。   1月8日上午,国家科学技术奖励大会在北京人民大会堂举行,由中国海洋石油总公司湛江分公司作为第一完成单位、联合中国海油系统内外等多家单位完成的《南海高温高压钻完井关键技术及工业化应用》项目成果获得国家科学技术进步奖一等奖。   该项目以国家863、国家重大专项等大型科研平台为依托,历经近20年科技攻关和创新实践,攻克了南海莺琼盆地高压成因复杂、压力预测精度低、井筒完整性保障难、海上平台狭小空间测试风险高、钻井周期长等难题,创建了多源多机制压力精确预测的安全钻井技术、多级屏障井筒完整性技术、多因素多节点高温高压测试技术、海上高温高压钻井综合提速和储层保护等4大核心技术体系、11项关键技术,安全高效实施54口高温高压井作业,发现7个大中型气田,建成我国第一个海上高温高压气田——东方13-1气田,实现了我国海上高温高压天然气从勘探向开发的历史性跨越。   “这套技术整体水平国际先进,8项技术国际领先。”中国工程院罗平亚、康玉柱、苏义脑等9位院士作出评价。   目前,技术已在国内外全面应用,直接经济效益216亿元,间接经济效益3565亿元。其中,在南海,支撑发现了5个高温高压气田,建成了我国海上首个高温高压气田。   南中国海与美国墨西哥湾、英国北海并称全球三大高温高压海区,其中南海的莺琼盆地高温高压特征最为典型,温度最高超过200℃,压力系数2.38。国土资源部《全国油气资源动态评价》数据显示,这里天然气资源丰富,储藏量高达15万亿立方米,约占南海总资源量的1/3。   我国海上高温高压天然气开发起步晚,上世纪80年代因缺技术、人才,引进6家国际石油公司勘探。这些公司近10年钻15口探井,全部失利。   外方走后,中国海油全力攻坚,以国家重大科研专项为依托,反复研究、实践,2010年终获突破并不断完善。地质认识方面,中国海油创新了高温高压天然气成藏理论,推翻了“南海温度、压力太高无法游离成藏天然气”的论断,确定莺琼盆地蕴藏丰富的天然气;钻完井技术方面,形成了多源多机制压力精确预测、多级井筒安全保障、多因素多节点测试、优质高效作业等四大创新技术。   经实践检验,在四大技术中的11项关键技术里有8项处于世界前列。例如,压力预测技术预测精度达95%以上,国际同行仅70%;多级屏障井筒完整性保障技术,能使井筒环空零带压,国际同行在该区域的钻井,一半以上井筒带压。   地质认识的突破与钻完井难题的攻克,使得莺琼盆地天然气勘探开发迎来春天。2010年至今,中国海油已安全钻探54口高温高压井,单井钻井周期缩短80%,成本下降50%。   目前,这套技术已经走出国门,在墨西哥湾、英国北海以显著成效赢得了国际同行的赞誉。