《我国海洋天然产物研究水平及产出居世界前列》

  • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
  • 编译者: liguiju
  • 发布时间:2018-04-28
  •   依托海洋国家实验室的协同创新平台,“中国蓝色药库”雏形已在青岛初步显现,为海洋创新药物的研究开发奠定了独特的资源基础。而“蓝色药库”的开发,有望成为引领新旧动能转换的主导力量之一。

      现状

      海洋药物成国际新药研发最新热点

      海洋作为地球上最大的生态系统,海洋生物物种的丰富度远高于陆地生物。海洋具有高盐、高压、缺氧、缺少光照等特殊环境,因而海洋生物在生长和代谢过程中产生了大量具有特殊化学结构、独特生理活性和功能的物质。

      人们已经从海洋生物中发现了3万余个海洋天然产物,其中50%以上具有各种生理活性。世界范围内对海洋药物的研究始于上世纪40—50年代,60—70年代开始掀起热潮。

      如今,世界各国对海洋药物研发的投入都是大手笔。

      美国国立卫生研究所的海洋药物研究资金持续增加,与合成药、植物药基本持平;日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学技术中心每年用于海洋药物研究开发的经费有1亿多美元;欧盟每年用于海洋药物研究开发的经费也近1亿美元,而广阔的市场前景也让世界各个大型医药公司纷纷致力于海洋药物研究。

      难点

      多学科交叉融合的研发队伍不足

      当前海洋药物在整个医药领域所占的比重仍然较低,目前全世界批准上市的药物有几千种,但海洋药物只有13种。这主要是因为在海洋药物研发中,获取资源相对困难,研究手段也受到了限制。

      鉴于现有技术水平,人们难以从深远海获得足够的用于药物研究的生物资源,给新药研究带来严重影响。

      另外,新药的研发需要长期、大量的资金投入。例如,最知名的海洋抗癌药物“曲贝替定”从发现海鞘的提取物具有较强的抗癌活性,到最终完成临床试验直至上市应用,历经近40年。在这个过程中不仅需要多学科的交叉合作,还需要大量的经费支持才能完成。

      当前高校及科研机构主要是以课题组的形式进行前期研究,而后期药物的转化、上市,则需要以医药公司为主导,每年投入高达几十亿的研发经费让很多企业止步不前,不能保证新药研发的持续开展。

      在整个药物创新链条中,化学、基础生物学、医学等学科的地位举足轻重,因此需要各学科队伍深入融合交流,完善海洋科技创新链条,从而服务海洋药物研究开发,但多学科交叉融合的研发队伍不足是国际普遍现象。

      办法

      创新机制调配全球资源破解难题

      作为我国首个获批试点运行的国家实验室,海洋国家实验室全新的运作模式,将突破这种研发障碍。

      海洋药物与生物制品功能实验室是海洋国家实验室的八个功能实验室之一,依托中国海洋大学,联合中国科学院海洋研究所、中国水产科学院黄海水产研究所等单位共同组建,以海洋生物资源为基础,针对危害我国人民生命与健康的重大疑难疾病的预防与治疗,开展海洋创新药物与高端海洋生物制品的研究开发。

      目前实验室共有固定研究人员69人,围绕五个研究方向进行科研攻关。其中,海洋创新药物研究与开发方向的学术带头人是我国现代海洋药物研究的奠基人管华诗院士。

      以蓝色生命重大战略任务为指引,海洋国家实验室正在有倾向性地面向国内外招募高水平科研及技术人才;目前已搭建起的科学考察船共享平台,为海洋药物学家进入深远海探索和获取药用生物资源提供了更多的机会;创建的海洋创新药物筛选与评价平台,在肿瘤、心脑血管、代谢疾病等领域建立了分子、细胞和动物水平的药物筛选模型和功能评价体系,加速了海洋药物的研发进程。

      作为其中一个重要的创新研发单元,二元化法人治理架构的青岛海洋生物医药研究院是我市海洋生物医药产业的典型代表。

      该研究院组建起了多学科交叉的骨干研发队伍,天然产物化学、合成化学、有机化学、生物学、制剂学、工程学等专业互补性强。

      灵活开放的创新平台,吸引了国内外高层次人才加盟,目前已先后整建制引进美国何增国博士微生物工程团队和美国克利夫兰医学中心杨金波教授的肿瘤药理学团队,并与海大、海洋国家实验室共同签约美国“三院院士”乔治·斯坦科为战略科学家。

      研究院通过强化工程化开发,全面布局“青岛海洋生物医药聚集(310)开发计划”,在抗肿瘤、抗心脑血管、糖尿病、抗抑郁等10个领域研发新药,并承担30多项海洋大健康产业项目。它见证了我市高水平现代海药、糖工程药物、海洋中药、功能制品和药物筛选等技术体系的基本形成。

      成果

      发现1000多个新结构海洋天然产物

      开放的协同创新平台,灵活的人员管理模式,多方资源汇聚使海洋药物研究的“难关”被一点点突破。

      我国海洋科研领域运算速度最快的高性能科学计算与系统仿真平台——P级“超级计算机”已成功应用于海洋药物筛选。截至2017年底,超算平台已经初步完成了对893个药物靶蛋白中的170个抗肿瘤靶点的虚拟筛选。

      海洋药物与生物制品功能实验室在海洋糖类药物研究中始终处于国际领先水平,由实验室早期研究发现,在中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药有限公司的大力推进下,抗老年痴呆海洋候选新药971即将完成Ⅲ期临床研究,期待能够取得预期的临床效果。

      近年来实验室发现新结构海洋天然产物1000余个,占全国的1/3、全世界的1/10;获得了一批结构新颖的高活性抗肿瘤、抗病毒等先导化合物,海洋天然产物化学研究水平和产出均已跻身世界前列。

      以采集的海洋药用生物资源、分离获得的化合物为基础,构建了我国首个海洋药用生物资源基础库,形成了“中国蓝色药库”雏形,为海洋创新药物的研究开发奠定了独特的资源基础。

  • 原文来源:;http://www.hellosea.net/news/focus/2018-04-27/49397.html
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  • 《海洋小单胞菌天然产物everninomicin的生物合成研究取得新进展》

    • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者:liguiju
    • 发布时间:2023-05-04
    • 近日,中国科学院南海海洋研究所张长生团队在海洋微生物天然产物everninomicin的生物合成及工程菌株构建研究中取得新进展,相关成果以“Biosynthesis and Engineered Overproduction of Everninomicins with Promising Activity against Multidrug-Resistant Bacteria”为题,于2022年4月21日在线发表于ACS Synthetic Biology(《ACS合成生物学》)。 靶向细菌核糖体的正糖霉素类天然产物具有特殊的高度修饰的寡糖骨架,与目前商用的核糖体靶向抗生素如大环内酯类、四环素类和氨基糖苷类等抗生素靶点均不同,不易产生交叉耐药,具有进一步开发的潜力。具有八糖骨架的everninomicin D是小单胞菌产生的正糖霉素类天然产物,自上世纪60年代起由美国先灵葆雅公司(Schering-Plough)分离鉴定,该公司通过调研发现其具有良好的抑菌活性。然而everninomicin的生物合成及代谢工程研究一直受限于野生型菌株的产量低下,其生物合成研究及构效关系分析一直进展缓慢。 研究团队以生物活性为导向,发现南海来源的小单胞菌SCSIO 07395(田新朋研究员提供)具有产生微量everninomicin 类化合物的能力。由于该类化合物生物合成步骤较多,结构复杂且代谢关键节点未知,暂时难以开展理性的代谢工程研究,于是采取了直接增加整个生物合成基因簇的拷贝数的方法进行增产。通过活性检测及代谢物分析发现,与野生型菌株相比,工程菌株的everninomicin 类化合物1-4的产量显著提升,同时还产生了野生型不产的新类似物5和6。 将工程菌株发酵分离得到的everninomicin类似物与包括5种氨基糖苷类、3种大环内酯类、3种β-内酰胺类和3种四环素类在内的28种商用抗生素在体外对21株革兰氏阳性菌及7种革兰氏阴性菌进行了系统的活性比较。结果显示everninomicin对葡萄球菌、肠球菌和链球菌活性显著,整体活性优于除thiostrepton和rifamycin外其他抗生素;此外,everninomicins对阴性菌中的鲍曼不动杆菌、霍乱弧菌和溶藻弧菌也具有中等强度的活性。 然后进一步选择了抑菌谱相似的vancomycin、linezolid及avilamycin同化学性质稳定的everninomicin D、E和M进行了半抑制浓度(IC50)的比较。测试结果显示everninomicin D、E和M对葡萄球菌和肠球菌的IC50与vancomycin、linezolid及avilamycin相当;对于链球菌则显示出明显的优势,特别是everninomicin D和M在体外对肺炎链球菌及猪链球菌显示出纳摩尔级水平的抑制作用;此外,everninomicin E对三种革兰氏阴性病原体鲍曼菌、溶藻弧菌和霍乱弧菌活性较为显著。最后,进一步利用基因簇倍增技术构建了everninomicin M的高产菌株,目前最高产量可达98.6 mg/L,为后续动物实验提供了物质基础。 综上所述,本研究从南海来源的野生型小单胞菌出发,针对结构及合成途径均非常复杂的天然产物,克服了野生型菌株遗传操作上的困难,直接通过增加生物合成基因簇的拷贝数达成了初步的产量提升及化学多样化,成功制备出多种具有显著活性的everninomicin类似物,为快速提高微量且复杂的活性天然产物的产量供生物合成及构效关系研究提供了参考案例。 博士后朱梦奕和王利娟为本文共同第一作者,张长生研究员为本文通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委项目、博士后创新人才支持计划、中国博士后科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、广东省海洋经济发展专项资金项目、王宽诚教育基金项目、海南省重大科技计划项目、广东省培养高层次人才特殊支持计划和广东省重点领域研发计划项目等资助。 相关论文信息:Mengyi Zhu#, Lijuan Wang#, Haibo Zhang, Liping Zhang, Bin Tan, Qi Huang, Yiguang Zhu, and Changsheng Zhang*. Biosynthesis and Engineered Overproduction of Everninomicins with Promising Activity against Multidrug-Resistant Bacteria. ACS Synthetic Biology 2023, DOI: 10.1021/acssynbio.3c00055. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.3c00055
  • 《海洋问题研究:海洋政治属性的生成与演进》

    • 来源专题:中国科学院文献情报系统—海洋科技情报网
    • 编译者:liguiju
    • 发布时间:2018-08-16
    • 很久以前,古老的海洋呈现在年轻的人类面前始终是一个无边无际、深邃无底、充满神奇传说的谜。然而,在近代以来人类对海洋探索、认识和争夺之中,海洋不仅露出了“庐山真面目”,而且属性也随之发生了根本性转变。   海洋的政治属性   在全球海洋瓜分中初步形成   海洋是占地球表面71%的巨大水体,具有流动性、连通性和开放性特征。海洋不像陆地地形地貌那样容易辨识,而且终年承受海风、海浪、海流和水压的综合影响,因而海洋是广阔深邃、神秘莫测、变化无常的自然存在,在漫长的人类历史里并不是像陆地那样先验地存在于人们的视野之中。尽管古代世界就已经有了占有海洋的说法,譬如在罗马法中,海洋不仅属于物的范畴,而且与空气等同都被视为共有物,为全民所共有而不属于任何人或团体。但直到中世纪的大部分时间里,各种海洋统治主张也仅限于滨海一带的有限海域,并没有哪个国家主张对整个远洋拥有排他性的统治。英国国王在确定不列颠君主所应扩及的海域界限时就曾宣布自己为“不列颠海洋的主权者”,“诸海的主权者”以及“海域之王”等。在1337年的国王敕令和1430年的议会档案里都出现过“四面八方的英国海之主”的头衔,英国不仅试图对英吉利海峡、加来海峡和爱尔兰海确立自己的管辖权,而且希冀对自北非到菲尼斯特雷角的大西洋确立自己的统治。但由于古代社会的生产和整个经济结构水平低下以及由此产生的统一全球市场的缺乏,对海洋进行占有不过是一种说辞而已。   人类对海洋的认识有一个逐步深入的过程,这个过程的影响在某种程度上决定了人类社会的发展方向。英语中“世界——World”原意是“生活舞台”,这个舞台最初只局限于世界最大的内海——地中海,而要想将整个地球作为世界历史的大舞台,就必须将五大洲和四大洋联合在一起,而直到新航路的开辟与新大陆的发现,人类的世界才像现在这样属于一个整体,“生活舞台——World”才呈现出“全球图景”。也就是说,15世纪末的成就不仅在于发现了通往东印度群岛的海上通道,还包括发现美洲以及麦哲伦绕过合恩角。由于达·伽玛和麦哲伦的航行,人们终于发现海洋是连在一起的,而且大洋是可以安全穿越的。地球的形状和海洋一体的发现使得此后的沿海交通变成了远洋运输的附属物。   因此,可以说,地理大发现使人类在惊异地感受到世界性大航海对社会发展起到巨大推动作用,也对海洋的认识从局部走向全局。人类通过海洋可以到达地球上的各个大陆和岛屿,这是陆地与海洋认识的真正转折点。海洋的属性在这一历史时刻被重新得以勘定,海洋不再是分割陆地的天堑,而是将大陆和世界连为一体的媒介,即便是最遥远的陆地彼此之间也是联系在一起的,整个地球终于向人类揭开了神秘的面纱。就在人类刚刚看清地球全貌的时刻,海洋的重要性得到了前所未有的重视。人们便急不可待地开始了对全球海洋的争夺与瓜分。新航路的开辟和新大陆的发现过程中产生了全球性的海洋帝国——葡萄牙和西班牙,他们为了各自的海洋利益展开了激烈的角逐。从此,在这片广袤而崭新的海域上上演了一场场激烈的争夺与搏杀,维权与争权、正义与非正义的较量愈演愈烈,海洋见证了地区和世界海洋霸权的兴衰起落。   由此可见,海洋的政治属性就是伴随地理大发现而经历了一个由外及内、从无到有、从单一到复杂的过程,也是一个“先入为主、赢者通吃”的过程,这一过程促使国家与海洋建立了全新的联系。此后,海洋就以“物”的属性成为了所有权的客体,成为世界各国争夺和瓜分的对象,由此衍生出“海洋属于谁”这一海洋政治的核心问题,尽管海水的颜色一如既往地湛蓝,但世界海洋从此不再平静。海洋从自然存在转变为了政治的存在。从15世纪中叶开始,葡萄牙和西班牙率先完成地理大发现以来,荷兰、法国、英国、俄罗斯、德国、日本、美国等西方列强先后走向海洋进行争霸。他们借助海洋通道,以殖民掠夺为直接动因,以海权争夺为主要手段,在全球主要资源产地和战略要地进行了多次海上战争,在扩大海外市场和海洋霸权的激烈争夺中,不断提升与强化了海洋的政治属性,海洋也成为了民族国家走上富强的坦途,难怪德国地理学家、地缘政治学创始人拉采尔意味深长地指出:“只有海洋才能造就真正的世界强国。跨过海洋这一步在任何民族的历史上都是一个重大事件。”   海洋政治的内涵   在“蓝色圈地运动”中不断拓展   管子曾经形象地说过:“其商人通贾,倍道兼行,夜以续日,千里而不远者,利在前也。渔人之入海,水深万仞,就波逆流,乘威千里,宿夜不出者,利在水也,故利之所在虽千仞之山无不上,深远之下无不入焉。”这就是千古不变的利益驱动原则。海洋政治都是围绕着“海洋属于谁”以及“谁来分配海洋”和“怎样分割海洋”展开的,也是主权国家围绕海洋利益发生的矛盾斗争与协调合作等政治活动的总和。为此,人类社会先后掀起了四次瓜分全球海洋的浪潮,“蓝色圈地运动”愈演愈烈,每一次参与争夺的主体和瓜分的内容都有所不同。   率先瓜分世界海洋的是大航海时代的先行者葡萄牙和西班牙,他们通过教皇敕令、裁决以及相关条约将世界海洋一分为二,排他性地占有了全球海洋贸易权和航行权。接踵而至的是法国和英国,尤其是英国率先提出把全球海洋划分为分属沿海国家主权范围的“领海”和不属于任何国家主权、各国均可自由航行的“公海”。领海与公海的划分随即被国际社会普遍接受,虽然沿海国家管辖领海宽度3海里未获得国际社会的一致认同。然而,就在二战的硝烟还未散尽的时刻,美国总统杜鲁门于1945年9月28日连续发布了两项声明和两道命令,声称美国对其沿海及其领土附近公海下的“大陆架”自然资源拥有管辖权。在美国的“引导”下,拉美某些国家先后发表了类似的公告和法令,提出了200海里管辖权主张,随之而来的是《领海及毗连区公约》《公海公约》《公海捕鱼及养护生物资源公约》和《大陆架公约》等条约的签订。   但人类没有停下瓜分世界海洋的步伐,1973年至1982年长达9年的第三次海洋法会议成了人类对海洋进行第四次分割的起点。会议通过的《联合国海洋法公约》将地球上3.6亿平方公里公海中的1.3亿平方公里海域分配给了各个沿海国家,所分海域约占原有公海总面积的36%。这片海域恰好是人类最具开发和利用价值的,生物资源占海洋总储量的94%,石油储量占87%,并覆盖了几乎所有海上交通咽喉要道。   由此可见,世界各沿海国家都在不遗余力地力争最大限度地占有和瓜分世界海洋,争夺的范围和内容也在不断扩大。最初是海上航行权和捕鱼权的争夺,随后到沿岸海域,领海宽度成为了争论的焦点,之后推广到毗邻区、专属经济区,进而从上覆水面转向海底大陆架以及海底资源,公海海域的面积在逐渐缩小,而海洋政治的内涵也随之得以拓展。海洋利益争夺所及之处,就是海洋政治内涵延展之处,海洋政治内涵也从单一的航行权、捕鱼权增加到领海管辖权、大陆架、毗邻区、专属经济区、群岛水域、海底人类共同财产等,海洋政治的内涵就在各沿海国家海洋利益的激烈争夺中得以不断拓展、增添、补充,显然,这种海洋利益争夺仍将继续下去,海洋政治内涵也会随之同行。   海洋政治规范的话语引领性   逐步得以建构   海洋政治是一个“无政府、有规范”的领域,海洋政治规范在其中起到了至关重要的作用。海洋政治规范既包括海洋行为的合法性源泉,又包括具体的海洋法和海洋制度。回顾500年以来海洋政治规范的演进可以发现,海洋秩序建构一直存在“自由”与“控制”、“开放”与“封闭”、“分享”与“独占”之争,并且此消彼长、此起彼伏,至今仍未平息。用形象的话来说就是,海洋一直处于两股“顶头风”的夹击之下,一股是从海洋吹向陆地的自由之风,另一股是由陆地吹向海洋的主权之风,海洋规范则始终处于他们撞击的中心。   这两股风之源就是“海洋自由论”与“海洋封闭论”(简称“开海论”与“闭海论”)。在“自由之风”与“主权之风”的共同吹拂之下,最终形成了以“公海自由”为内容的包容性规范和以沿海国得以对其沿岸特定海域行使管辖权排他性规范,两种规范相比较而存在,相竞争而发展,双方在演进中呈现出了缓慢的、渐进的、对进式的共生共长的发展模式。也就是说,一方面海洋自由的内涵在不断拓展和深入,另一方面沿海国的海洋管辖权也在不断扩大,任何一方都无法也不能彻底征服、取代另一方,二者在对进共生共长的发展中不断释放出各自的合理性。   海洋政治规范既是一套规则体系,也是一套话语体系。政治规范与政治话语之间有着内在的、本质的、必然的联系。事实胜于雄辩。在海洋政治规范建构过程中,政治话语总是走在政治规范确立的前面,或者说是海洋政治话语引领了海洋政治规范的建构,正是先有了格劳秀斯的“海洋自由论”,之后才有“公海自由”制度的确立;先有美国“大陆架声明”发表,后有海洋法大陆架制度的形成;先有拉美多国的“200海里海洋权”主张,后来“专属经济区”制度的确立。   可以说,任何一项海洋政治规则的确立都是一个漫长的争论过程,涉及各个沿海国的切身利益,每个沿海国都力争国家利益最大化,这就需要通过理解、接触、讨论、协商,努力从中去小异,求大同,凝聚共识,虽然这是一个充满矛盾纷争,但又是切实可行的途径。真理越辩越明,通过论辩产生的共识和行为规范,与其说是对海洋政治规范的客观反映,倒不如说是一种政治妥协,一种利益平衡,一种以一定语言符号形式对复杂多变、利益纠葛的海洋利益和海洋政治规范进行的梳理、归纳和预期,海洋政治规范的建构特征在这一理解、接触、讨论、协商过程中得到了鲜明的体现。   正因为海洋政治话语提供各国必须遵守和服从的海洋政治规范的合法理由,因此,海洋政治话语不仅对海洋政治规范有着很强的导向作用,而且还潜在地制约着海洋政治规范的发展方向。“话语”不仅是施展权力的工具,而且还是掌握权力的关键。500年的海洋政治实践表明,谁拥有海洋话语权,谁就能够更好地掌控世界海洋政治规则的制定,谁就在海洋政治发展中处于主导地位。从这个角度上看,海洋政治规范是一种话语性存在,不仅在于海洋政治话语的创制方面揭示了话语与海洋政治规范的内在关系,而且更在于海洋政治话语本身就是海洋政治规范的形象展示。可以说,海洋政治规范通过海洋话语得到表述,海洋政治话语既反映着海洋政治规范现实运行机制,又制约、引领海洋政治规范的发展方向。   从郑和下西洋,到护航亚丁湾,站在历史和现实的交汇点上,海洋之于我们的意义已从自然走向更为广泛的领域。过去我们鼓起勇气挑战自然的海洋,今天我们不仅面对自然的风浪,还要面对海洋政治诸多现实挑战。我们的征途是星辰大海。建设海洋强国符合我国发展规律,而且是世界发展潮流,更是实现中华民族伟大复兴中国梦的必然选择。   (本文系国家社科基金项目“中国崛起进程中海洋政治话语权问题研究”阶段性成果 作者:林建华 邹冠男)