2024年4月22日，苏州大学周芳芳通讯在Cell发表题为Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis的文章，发现肿瘤来源的乳酸抑制肿瘤抑制因子p53的活性。这一发现揭示了细胞代谢与参与癌症进展的关键蛋白调节之间的复杂相互作用。
作者发现，丙氨酰tRNA合成酶1（Alanyl-tRNA synthetase, AARS1），一种传统上以其在蛋白质翻译中的作用而闻名的酶，是一种乳酸传感器和负责全局赖氨酸乳酸化的乳酰基转移酶。通过全基因组CRISPR筛选，AARS1被鉴定为介导乳酸诱导的p53活性抑制的关键参与者。值得注意的是，研究人员发现AARS1直接与乳酸结合，并以ATP依赖的方式催化乳酸-AMP（一种促进乳酸共价转移到靶蛋白赖氨酸残基的中间体）的形成。AARS1作为乳酰基转移酶的这一新功能突出了这种古老酶的进化保守性和多功能性。
该研究聚焦于肿瘤抑制因子p53，揭示了AARS1介导的乳酸化靶向p53 DNA结合域内的特定赖氨酸残基K120和K139。利用一种创新的遗传密码扩展策略，研究人员产生了位点特异的乳基化p53变体。令人惊讶的是，这些乳基化的p53变体表现出DNA结合受损、液-液相分离（LLPS）减弱和转录活性降低的特征，最终导致肿瘤发生。
此外，研究人员证明，K120和K139的疾病相关突变模仿了乳酰化的作用，在LLPS和肿瘤抑制能力方面表现出类似的缺陷。这一发现为在各种恶性肿瘤中观察到的突变型p53变体的功能损害提供了机制解释。然后，作者研究揭示了人类癌症样本中AARS1表达、整体蛋白质组乳酸化和p53乳酸化之间的正相关性，强调了这些发现的临床相关性。研究人员发现广泛使用的运动补充剂β-丙氨酸是AAR1-介导的乳腺酸化的抑制剂，可防止p53失活并提高癌症化疗的疗效。
总之，这项开创性的研究不仅揭示了一种将细胞代谢与p53功能联系起来的新的调节机制，而且提供了令人兴奋的治疗机会。通过靶向AAR1-介导的乳酰化，研究人员可能能够恢复p53的肿瘤抑制活性，为癌症治疗策略开辟新的途径。此外，AARS1作为一种乳酰基转移酶的鉴定扩展了我们对翻译后修饰调控格局的理解，为进一步探索代谢和蛋白质功能在各种生物过程中的相互作用铺平了道路。
