《3月9日_Science最新发文称研究基因组突变可以揭示新型冠状病毒的传播模式,但很容易被过度解读》

  • 来源专题:COVID-19科研动态监测
  • 编译者: zhangmin
  • 发布时间:2020-03-10
  • 1.时间:2020年3月9日

    2.机构或团队:Science期刊

    3.事件概要:

    3月9日,Science期刊发表了题为“Mutations can reveal how the coronavirus moves—but they’re easy to overinterpret”的新闻文章。

    2月28日,Christian Drosten在网上公布了新型冠状病毒的基因序列后,他立即在Twitter上发出警告。随着病毒在世界各地的传播,超过350个SARS-CoV-2的基因组序列已经在在线平台GISAID上共享。这些序列暗含着SARS-CoV-2病毒的传播和进化线索,但由于这些序列只代表了感染病例的一小部分,并且显示出很少的信号差异,因此正如Drosten所意识到的,它们很容易被过度解读。

    柏林Charité大学医院的一名病毒学家对一名在意大利感染COVID-19的德国患者的病毒进行了测序。这个基因组看起来与一个多月前在巴伐利亚州首府慕尼黑的一名患者身上发现的病毒基因组相似,且这两种病毒都有三个在中国早期病毒序列中没有发现的突变。Drosten意识到这可能会产生这样的想法,即意大利疫情是巴伐利亚州疫情的“种子”。但他认为,携带这三种突变的中国变体病毒也有可能走上了通往两国的独立道路。因此Drosten在Twitter上说,新测序的基因组“不足以证明慕尼黑和意大利之间存在联系”。

    但他的警告无人理会。几天后,美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心Trevor Bedford在Twitter上写道,这表明巴伐利亚州的疫情显然没有得到控制,似乎导致了意大利的疫情。这一分析广泛流传,《Technology Review》发言称,“慕尼黑事件可能与整个欧洲相当一部分的疫情有关”,Twitter用户呼吁德国道歉。

    现在,更多的病毒多样性正在出现。与所有病毒一样,SARS-CoV-2是随着时间进行随机变异的,只有一部分变异会被病毒的纠错机制捕获并纠正。爱丁堡大学的分子进化生物学家Andrew Rambaut说,在其30000个碱基对的基因组中,SARS-CoV-2平均每月积累约1到2个突变。它的变异速度大约是流感的2到4倍。利用这些微小的变化,研究人员可以绘制系统发育树,还可以在不同的COVID-19病例之间建立联系,并判断是否有未被发现的病毒传播。

    科学家还将通过研究基因组的多样性,寻找可能改变病原体危险程度或传播速度的突变。但在这方面,也需要谨慎。Drosten说,大多数基因组的改变不会改变病毒的行为。他补充说,确认突变有影响的唯一方法就是在细胞培养或动物模型中研究它,并举例说明它在进入宿主细胞或传播能力方面已经变得更强。如果病毒真的以一种重要的方式发生了变化,它可能会向任何一个方向发展,使其变得更多或更少危险。

    然而,目前仍很少有关于病毒传播的确切结论出现,部分原因是因为基因组的丰富性仍然是全世界超过10万个病例中的一个小样本。尽管中国占了所有COVID-19病例的80%,但在已发表的基因组中,只有三分之一来自中国,很少有来自后来病例的基因组。而且这些研究成果都是在爆发初期得出的,大多数基因组仍然非常相似,这使得很难得出确切结论。英国贝德福德大学的计算生物学家Richard Neher说:“我们只发现了少量的突变,这使得这些基因群非常模糊。随着疫情的爆发,我们希望看到越来越多的多样性和越来越清晰的病毒演变过程”。

    4.附件:

    原文链接

    https://www.sciencemag.org/news/2020/03/mutations-can-reveal-how-coronavirus-moves-they-re-easy-overinterpret

  • 原文来源:https://www.sciencemag.org/news/2020/03/mutations-can-reveal-how-coronavirus-moves-they-re-easy-overinterpret
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    • 2020年2月11日讯/生物谷BIOON/---世界卫生组织(WHO)将一种新型冠状病毒命名为“2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)”。它是最近于2019年12月初在中国湖北省武汉市开始的肺炎疫情的罪魁祸首。这次疫情与一家大型的海鲜和动物市场有关,目前正在开展调查以确定这种病毒感染的来源。迄今为止,中国已经确诊了成千上万例人类感染病例并向全球传播了许多病例。 冠状病毒主要引起呼吸道和胃肠道感染,并且在遗传学上被分为四个主要的病毒属:甲型冠状病毒(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒(Betacoronavirus)、丙型冠状病毒(Gammacoronavirus)和丁型冠状病毒(Deltacoronavirus)。前两个属主要感染哺乳动物,而后两个属主要感染鸟类。人们先前已鉴定六种人类冠状病毒,包括HCoV-NL63和HCoV-229E,它们属于甲型冠状病毒;HCoV-OC43、HCoV-HKU1、重症急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒(MERS-CoV),属于乙型冠状病毒。直到2003年SARS大流行、2012年MERS疫情和近期的2019-nCoV疫情发生后,冠状病毒才引起全球关注。SARS-CoV和MERS-CoV被认为是高致病性的,而且SARS-CoV和MERS-CoV可能由蝙蝠传播给果子狸或单峰驼,最后传播给人类。 冠状病毒的基因组大小在26000至32000个碱基之间,包括可变数量(6至11个)的开放阅读框(ORF)。第一个ORF大约占整个基因组的67%,编码16种非结构蛋白(non-structural protein, nsp),剩下的ORF编码辅助蛋白和结构蛋白。四种主要的结构蛋白是刺突表面糖蛋白(S)、小包膜蛋白(E)、基质蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)。S蛋白在结合到宿主细胞表面上的受体中起着至关重要的作用,并且决定着宿主趋向性。 SARS-CoV的S蛋白和MERS-CoV的S蛋白通过不同的受体结合结构域(RBD)与不同的宿主受体结合。SARS-CoV使用血管紧张素转换酶2(ACE2)作为主要受体之一,并使用CD209L作为替代受体,而MERS-CoV使用二肽基肽酶4(DPP4,也称为CD26)作为主要受体。初步分析提示着2019-nCoV与蝙蝠SARS样冠状病毒(SARS-like CoV)具有密切的进化关联性。 在一项新的研究中,来自中国医学科学院北京协和医学院、中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所、中南大学、苏州大学和湖南大学的研究人员根据新冠状病毒2019-nCoV---的前三个已确定的基因组,即Wuhan/IVDC-HB-01/2019(GISAID登录号:EPI_ISL_402119)(HB01),Wuhan/IVDC-HB-04/2019( EPI_ISL_402120)(HB04)和Wuhan/IVDC-HB-05/2019(EPI_ISL_402121)(HB05),对这种病毒进行了深入的基因组注释,并与相关冠状病毒进行了比较,这些相关冠状病毒包括1008个人SARS-CoV,338个蝙蝠SARS-like CoV和3131个人MERS-CoV,它们的基因组在2020年1月12日(发布日期:2019年9月12日)之前已在病毒病原体数据库(Virus Pathogen Database)、分析资源(Analysis Resource, ViPR)(http://www.viprbrc.org)和美国国家生物技术信息中心(NCBI)上发表。相关研究结果于2020年2月7日在线发表在Cell Host & Microbe期刊上,论文标题为“Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China”。 对这三种2019-nCoV毒株的基因组序列进行比较显示它们几乎是一样的,在大约29.8 kb的基因组中仅有5个核苷酸不同。对2019-nCoV基因组进行注释后发现它有14个ORF,编码27种蛋白(图1A)。位于这种基因组5'末端的orf1ab和orf1a基因分别编码pp1ab和pp1a蛋白。这两种蛋白总共包含15种nsp,具体为nsp1至nsp10和nsp12至nsp16(图1A)。这种基因组的3'端包含四种结构蛋白(S、E、M和N)和八种辅助蛋白(3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b和orf14)。在氨基酸水平上,2019-nCoV与SARS-CoV非常相似,但也有一些显著差异。比如,8a蛋白存在于SARS-CoV中,而在2019-nCoV中不存在;8b蛋白在SARS-CoV中为84个氨基酸,但在2019-nCoV中则较长,为121个氨基酸;3b蛋白在SARS-CoV中为154个氨基酸,但在2019-nCoV中则较短,只有22个氨基酸。还需开展进一步的研究来阐明这些差异如何影响2019-nCoV的功能和发病机理。 正如利用分子进化遗传学分析(MEGA)(版本7.0)构建出的基于全基因组的系统进化树(图1B和S2)所显示的那样,2019-nCoV与MERS-CoV、蝙蝠SARS-like CoV和SARS-CoV处于相同的乙型冠状病毒进化枝中。这种系统进化树分为两个进化枝。乙型冠状病毒属构成一个进化枝,而甲型冠状病毒、丙型冠状病毒和丁型冠状病毒属构成另一个进化枝。2019-nCoV与蝙蝠SARS-like CoV平行进化,而SARS-CoV由蝙蝠SARS-like CoV进化而来,这表明就全基因组序列而言,相比于SARS-CoV,2019-nCoV与蝙蝠SARS-like CoV存在更密切的亲缘关系。 相关数据还显示2019-nCoV的基因组与蝙蝠SARS-like CoV(MG772933)的基因组具有最高相似性。相比之下,2019-nCoV与MERS-CoV的进化距离较远,亲缘关系也不密切。针对pp1ab、pp1a、E、M、7a和N基因的编码蛋白的系统进化树分析显示2019-nCoV最接近于蝙蝠SARS-like CoV(图1C)。就S基因而言,2019-nCoV最接近于蝙蝠冠状病毒,而它的3a和8b基因都最接近于SARS-CoV。尽管不论是在整个基因组上还是在单个基因上的系统进化树分析都明确表明,2019-nCoV与蝙蝠SARS-like CoV存在最密切的亲缘关系(图1B和1C),但是这些研究人员没有发现单个蝙蝠SARS-like CoV毒株含有的所有蛋白都与2019-nCoV最为相似(图1B和1C)。 鉴于2019-nCoV与SARS-CoV或蝙蝠SARS-like CoV之间存在密切的亲缘关系(图1B和1C),对不同蛋白中氨基酸替换的研究可能能够揭示2019-nCoV在结构和功能上与SARS-CoV有何不同。在2019-nCoV(HB01)的氨基酸序列与SARS-CoV和蝙蝠SARS-like CoV的对应共有序列(consensus sequence)之间共有380个氨基酸替换(图2)。在nsp7蛋白、nsp13蛋白、E蛋白、M蛋白、辅助蛋白p6和8b中均未发生氨基酸替换。nsp3和nsp2中分别有102个和61个氨基酸替换。此外,在长1273个氨基酸的S蛋白中发现了27个氨基酸替换,包括RBD中的氨基酸区域357-528有6个氨基酸替换,在基础亚结构域(SD)中的氨基酸区域569-655有6个氨基酸替换。此外,在受体结合亚基S1结构域的C端(图2)存在的4个氨基酸替换(Q560L、S570A、F572T和S575A)位于两个以前被报道为SARS-CoV抗原的肽中。 由于对这种新型病毒的了解非常有限,这些研究人员无法对2019-nCoV与SARS-CoV或SARS-like CoV之间存在的大量氨基酸替换给出合理的解释。比如,2019-nCoV和SARS-CoV中与人受体ACE2蛋白直接相互作用的受体结合基序中不存在氨基酸替换,但在RBD的其他区域发生了六个突变。与SARS-CoV相比,这些差异是否会影响2019-nCoV的宿主趋向性和传播特性值得在未来开展进一步的研究。(生物谷 Bioon.com)