近期，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队报道了一类具有N-乙酰吲哚啉结构的新颖TRIM24溴结构域抑制剂，为开发治疗前列腺癌的药物提供了一种新型先导化合物。相关成果近日以Discovery, optimization and evaluation of 1-(indolin-1-yl)ethan-1-ones as novel selective TRIM24/BRPF1 bromodomain inhibitors为题发表在药物化学期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。
前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，预计未来十年的发病率将超过肺癌。据估计，全球每年新增确诊病例约130万，中国约12万。在临床上，初期的治疗采用雄激素剥夺疗法（ADT），但绝大多数患者最终会发展为致命性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。晚期前列腺癌的5年生存率不足30%。由于雄激素受体（AR）的多种突变体的出现，病人对现有药物都出现了不同程度的耐药，导致最后无药可用。因此，开发新靶标、新药物用于治疗前列腺癌迫在眉睫。
含三联基序蛋白24（Tripartite Motif-Containing Protein 24，TRIM24）也称为转录调控因子1α（Transcriptional Intermediary Factor 1α，TIF1α），参与AR等多种核受体转录调控。TRIM24蛋白表达水平与前列腺癌的发生发展密切相关，是治疗前列腺癌的潜在靶点。目前，针对TRIM24溴结构域的抑制剂研究较少，尚无进入临床研究的药物。因此，开发结构新颖的TRIM24抑制剂是十分必要的。
本研究结合虚拟筛选和基于结构的药物优化策略，合成获得了结构新颖的先导化合物Y08624（20l）。化合物Y08624对TRIM24溴结构域表现出较强的抑制活性（IC50 = 0.98 μM）和良好的选择性。化合物Y08624可有效抑制多种AR阳性前列腺癌细胞的增殖，并抑制AR和AR调节的下游基因的表达。在22Rv1异种移植前列腺癌小鼠模型中，化合物Y08624可有效抑制肿瘤生长（TGI = 53%）。该研究为针对TRIM24溴结构域的功能研究提供了优秀的小分子探针，同时也为治疗前列腺癌的药物开发提供了新的先导化合物。
本研究通讯作者是许永研究员和向秋萍副研究员，其课题组向秋萍副研究员和罗国龙博士是本论文的共同第一作者。该项目得到了国家重点研发计划、中国科学院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目、广东省基础与应用基础研究基金和中国科学院特别研究助理项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114311
