《Nat Commun:揭示机体的免疫防御机制遏制冠状病毒感染及肺炎发生的新型分子机制》

  • 来源专题:生物安全知识资源中心—领域情报网
  • 编译者: hujm
  • 发布时间:2022-03-14
  • 针对SARS-CoV-2感染的抗病毒免疫反应或能限制病毒的扩散并预防肺部COVID-19的发生,然而,目前研究人员并不清楚与上呼吸道成功遏制病毒相关的保护性免疫反应到底是如何发生的。近日,一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Protective immune trajectories in early viral containment of non-pneumonic SARS-CoV-2 infection”的研究报告中,来自路德维希-马克西米利安-慕尼黑大学等机构的科学家们通过研究调查了大部分人类机体的免疫防御机制是如何遏制冠状病毒从而与防治肺炎发生的。

    很多人机体中的免疫防御机制都会抑制SARS-CoV-2的扩散以及防止COVID-19的发生,但研究人员在很大程度上一直不能理解这种入侵者在上呼吸道中被有效控制的分子机制。这项研究中,研究人员通过联合研究发现,病程较轻的患者机体中或许存在有所谓的干扰素刺激基因的一种特殊有效的抗病毒上调机制。

    有研究显示,90%被感染的个体都能成功抵御SARS-CoV-2,比如防止肺部感染的严重病程等;为了找出发生这种情况的原因,研究人员对来自100多名患者机体的血液样本和鼻腔拭子进行分析,同时利用多种方法来分析在机体免疫反应过程中扮演关键角色的基因、蛋白和其它分子,此外研究人员还将研究发现与当前的临床数据结合分析,调查整个疾病过程中的患者样本是本文研究的重点,首先研究人员密切监测并分析了携带疾病严重过程风险因子的患者队列,并有效区分了肺部受累和没有受累的患者群体,并将通过这种方式取得的研究结果在一大批病情较轻的门诊病人群体中进行了验证。

    研究者表示,在疾病早期,几乎或者根本没有出现症状的患者机体血液中的免疫细胞或会表现出强烈的抗病毒反应,这种反应的特点是干扰素刺激基因(ISGs)表达的上调,你可以将这些想象为细胞用来抵御病毒入侵的整个蛋白质库,研究者认为,这类免疫反应或能有效预防病毒的进一步扩散,因为机体处于警戒状态,这或许就表明,肺部组织为入侵者做好了进一步的准备,此外,在轻度病例中,所谓的自然杀伤细胞和T细胞似乎对其它细胞的攻击性会降低,这可能就是为了预防机体自身的细胞免受损伤,最终还会出现与保护性反应所特有的抗炎性单核细胞标志。

    研究者表示,我们发现了一种能预防SARS-CoV-2病毒在机体中扩散的特殊免疫学特征,有意思的是,这种免疫反应最初并不依赖于抗体,因为抗体是在疾病病程后期所产生的。目前研究者进行研究的其中一个目标就是调节高风险患者或暴露于病毒后个体机体的免疫系统,来激活机体的抗病毒机制,如今已经存在能实现这一目标的方法,比如,研究人员能利用鼻腔喷雾制剂通过干扰素α或其它机制来诱发机体的免疫反应,这些方法后期还需要进一步优化,同时这种有希望的策略也被证明在下一次抵御SARS-CoV-2以外的病毒等病原体的大流行中是有一定帮助的。

    综上,本文研究结果表明,研究人员揭示了人类机体在SARS-CoV2感染中的保护性免疫轨迹,这对于病人的预后以及开发新型免疫调节性疗法都具有非常重要的意义和价值。

  • 原文来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35197461/;https://news.bioon.com/article/6796685.html
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    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-09-16
    • 近日,一篇发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的研究报告中,来自苏黎世联邦理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了冠状病毒操控人类细胞完成病毒自身复制的新型分子机制;相关研究结果或有望帮助开发抵御冠状病毒感染的新型药物和疫苗。 与海盗劫持船只一样,病毒会控制所感染的细胞,因为每个病毒依赖于细胞中的资源和分子机器来进行复制,而这同样也适用于引发COVID-19的SARS-CoV-2;这项研究中,研究人员发现了一种新型机制,该机制能使得冠状病毒更倾向于生成自身的蛋白质而不是细胞自身所需的蛋白质,同时这种机制还会导致细胞大量减少自身蛋白的合成,而几乎只产生病毒蛋白质,这不仅会促进新病毒的产生,还会抑制宿主机体抵御冠状病毒感染的免疫反应。 在SARS-CoV-2感染期间当病毒进入到宿主细胞后,病毒蛋白NSP1就会作为首批病毒蛋白被生产,通过对其它冠状病毒的研究发现,NSP1会抑制细胞自身蛋白质的产生,然而目前研究人员并不清楚其具体过程到底是如何发生的;本文中,研究者揭示了NSP1抑制细胞蛋白产生的机制。 核糖体是能够帮助蛋白质产生的细胞机器,其能够读取mRNA的信息并按照相应的顺序组装合成氨基酸,在阅读过程中,mRNA会通过核糖体上的一个通道,研究者表示,NSP1能与该通道结合从而阻断核糖体发挥作用,利用低温电镜技术,研究人员就能在原子分辨率下揭示NSP1在核糖体上的结合位点,而且详细的图像也能够为研究者提供重要的信息,帮助后期开发潜在抑制NSP1结合同时还不干预核糖体功能的新型药物,如果NSP1不再与核糖体相互作用的话,其就会激活宿主机体的细胞防御系统从而阻断病毒的复制过程。 通过进行生化和细胞实验,研究人员表示,单单NSP1就足以抑制蛋白质的产生,基于NPS1结合模式的详细图谱信息,研究人员就能制造出修饰化的失去抑制效应的NSP1突变体,携带NSP1失活突变体的SARS-CoV-2或许就能潜在被中和,从而就无法诱发重症疾病的发生,而诸如此类减毒病毒也能被潜在用来开发新型疫苗。 此外,研究人员还非常感兴趣研究为何尽管NPS1能够抑制核糖体的功能,病毒的蛋白仍然会大量产生,他们发现,与细胞mRNAs相比,病毒的RNA具有独特的特性以便于核糖体能够对其有效阅读,而通过NSP1阻断核糖体的功能,功能性的核糖体就会变得稀缺,同时病毒的RNA也会制造细胞中近乎一半的RNA;在这种情况下,与细胞自身的mRNAs相比,病毒的RNA就更倾向于被功能性的核糖体所读取。
  • 《2019-nCoV新型冠状病毒进化和人类感染的分子机制》

    • 来源专题:生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 编译者:hujm
    • 发布时间:2020-02-25
    • 华中科技大学物理学院生物物理研究所的科研人员在bioRxiv预印版平台发表论文“Molecular mechanism of evolution and human infection with the novel coronavirus (2019-nCoV)”,分析了2019-nCoV新型冠状病毒进化和人类感染的分子机制。 文章指出,自2019年12月以来,由新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的肺炎暴发袭击了湖北省武汉市,随着流行病的不断发展,它已成为全国性的公共卫生危机,目前需要紧急的抗病毒治疗或疫苗研发。冠状病毒包膜上的刺突蛋白对于宿主细胞感染和病毒活力至关重要,先前的研究表明,2019-nCoV与人类SARS-CoV高度同源,并且通过刺突受体结合域(RBD)与血管紧张素转化酶II(ACE2)的结合而附着宿主细胞,然而尚不清楚2019-nCoV与人ACE2结合的分子机制和2019-nCoV的进化。在这项研究中,科研人员使用蛋白质-蛋白质对接和分子动力学(MD)模拟对2019-nCoV和SARS-CoV的RBD-ACE2复合物、刺突蛋白和自由RBD系统进行了广泛的研究。结果表明,2019-nCoV的RBD-ACE2结合自由能显着低于SARS-CoV的自由能,这与以下事实一致:2019-nCoV的传染性比SARS-CoV高得多;此外,2019-nCoV的刺突蛋白显示的自由能明显低于SARS-CoV,这表明2019-nCoV比SARS-CoV更稳定并且能够在更高的温度下生存,这也可能提供对2019-nCoV进化的见解,因为据认为SARS样冠状病毒起源于蝙蝠,而蝙蝠的体温比人类高;另外还揭示了,与SARS-CoV的RBD相比,2019-nCoV的RBD更灵活,尤其是在结合位点附近,因此在结合ACE2时具有更高的熵惩罚,这意味着就人类感染而言,2019-nCoV的温度敏感性将比SARS-CoV高得多,随着温度的升高,预计2019-nCoV的感染能力将比SARS-CoV更快地降低,并且更易于控制。预期这些发现将有助于疾病预防和控制以及2019-nCoV的药物和疫苗开发。