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《多篇重要研究成果聚焦HIV病毒库研究新进展！》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 发布时间：2020-10-30

  • HIV在侵染人体免疫细胞后会将病毒的基因整合到人体的基因组上，并以“前病毒DNA ”的形式存在于人体免疫细胞内，在这些被感染的免疫细胞中，一部分细胞处于活跃状态，可以不断复制产生新的病毒，被称为活跃的病毒库；而有一些细胞处于休眠状态，暂时不会复制病毒，其被称为潜伏病毒库。当潜伏感染的细胞受到一定的刺激后就会转化为活跃的病毒库细胞，进而源源不断的产生新的HIV，这些活跃的和潜伏的病毒库共同构成了HIV的病毒储存库。

    本文中，小编整理了近年来科学家们在HIV病毒库研究领域取得的重要研究成果，分享给大家！

    【1】eLife：有史以来深入分析HIV感染者体内的潜伏病毒库

    doi：10.7554/eLife.60933

    潜伏病毒库（latent reservoir）是HIV病毒抵抗治疗的最后堡垒。但它很难被摧毁，这是因为它是看不见的：潜伏病毒库中的细胞携带着休眠的HIV，因此它们的表面没有任何病毒蛋白，这就不会泄露它们的身份。因此，科学家们一直在努力了解HIV感染者体内的潜伏病毒库是什么样子的。如果没有这方面的知识，他们几乎没有希望利用能够消除或减少潜伏病毒库的疗法来靶向这种潜伏病毒库，这样人们就永远摆脱HIV感染。

    为了找到潜伏病毒库细胞，科学家们必须通过激活从感染者身上收集的细胞来重新唤醒这种病毒。一旦被唤醒，这种病毒就会在宿主细胞的表面上产生起着标志物作用的蛋白，这就给人们提供了寻找和研究这些细胞的把柄。然而，重新激活这种病毒的过程本身就会导致细胞生物学的变化，而这些变化会掩盖它们原本的身份。所以，构成潜伏病毒库的细胞--也被称为潜伏感染细胞--的真实身份一直难以捉摸。

    为了克服这个问题，在一项新的研究中，美国格拉斯通研究所研究员Nadia Roan博士利用她之前开发的一种方法，将重新激活的潜伏病毒库细胞回溯到它们最初的潜伏状态。通过这种方法，Roan和她的团队绘制出了8名HIV感染者的潜伏病毒库细胞图谱，相关研究结果发表在eLife期刊上，研究者表示，我们的研究结果挑战了之前对潜伏病毒库构成作出的一些假设。此外，我们详细的潜伏病毒库细胞图谱将使得我们更容易在感染者中找到这些细胞，这将从根本上改变对潜伏病毒库的研究方式。

    【2】Nat Med：发布测量持续性HIV病毒库大小的指导意见

    doi：10.1038/s41591-020-1022-1

    在美国威斯达研究所科学家们的带领下，来自BEAT-HIV合作组织（BEAT-HIV Collaboratory）的全球顶级HIV研究人员编制出首套综合建议，内容涉及如何在治愈导向的临床研究中最好地测量持续性HIV病毒库的大小。相关结果近期发表在Nature Medicine期刊上；当前的抗逆转录病毒疗法（ART）仅能抑制HIV但不能清除这种病毒。治愈导向研究旨在控制或根除HIV。在ART治疗期间，HIV的长期持续性存在会继续导致免疫激活、慢性炎症和多器官进行性损伤。全球范围内正在进行多项治愈导向研究，但还没有达成共识的声明来优先考虑和解释目前可用于测量ART治疗期间的持续性HIV病毒库的许多策略。

    研究者表示，BEAT-HIV合作组织召集了许多最初的研究者，他们开发了目前用于测量HIV的分析方法。该组织如今已发布了优选采取HIV测量方法的建议，作为治愈导向研究的指南。根除HIV病毒的一个主要障碍是这种病毒躲藏在免疫系统的一些很难靶向和测量的区室里。BEAT-HIV指南如今提供了关于目前可用的每种测量方法的优势和局限性的具体信息。

    【3】Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性！

    doi：10.1038/s41586-020-2651-8

    近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者（elite controllers）和41名服用抗逆转录病毒药物（ART）的个体机体中数以亿计的细胞进行测序，精英控制者，即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展；与接受ART治疗的个体不同的是，精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活，这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制，同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。

    HIV在全球影响着超过3500万人的健康，这些患者通过每日进行ART疗法来有效控制病毒，但其却无法被治愈，一旦被感染，诸如HIV等逆转录病毒就会将其遗传物质放入宿主细胞的基因组中，从而创造出潜在的病毒库，也就是说尽管患者进行了ART治疗，但其机体中仍然持续存在HIV，当完整的病毒拷贝或基因组被插入到宿主细胞的基因组后，病毒就会利用宿主细胞来制造新的HIV拷贝，对于HIV感染者而言，这就意味着，如果停止ART疗法，此前整合到宿主细胞基因组中完整的病毒基因组就会开始制造新的病毒拷贝，从而导致病毒快速反弹和疾病进展，如今HIV病毒库依然是HIV治疗过程中所面临的主要障碍和问题。

    【4】Nat Med：开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞，为治愈HIV感染奠定基础

    doi：10.1038/s41591-020-1039-5

    在一项新的研究中，来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T（Dual CAR T cell， Dual-CAR-T）细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染，相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上；研究者表示，这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。

    全球HIV流行影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法（ART）是一种日常治疗方法，可以控制但不能治愈HIV感染。然而，对于许多HIV感染者来说，获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库，即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗，这种病毒能够迅速制造新的HIV拷贝，最终导致艾滋病（AIDS）的发生。

    【5】Cell Rep：利用Sialyl-LewisX糖蛋白可识别在治疗期间潜藏的活跃HIV病毒库，为开发治愈HIV感染方法奠定基础

    doi：10.1016/j.celrep.2020.107991

    在一项新的研究中，来自美国威斯达研究所等研究机构的研究人员可能发现一种新的方法来鉴定和靶向在抗逆转录病毒药物（ART）治疗期间隐藏的HIV病毒库。这一发现可能对改善HIV阳性者的长期护理具有转化意义。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上。

    ART极大地提高了HIV感染者的健康水平和预期寿命，抑制了这种病毒在宿主免疫细胞中的复制，阻止了疾病进展；然而，尽管接受了治疗，血液和组织中仍然存在着低量而持久的HIV病毒。这种病毒的持续存在限制了免疫恢复，并与慢性炎症水平有关，因此接受治疗的HIV感染者患多种疾病的风险较高。这种持续性感染源于HIV能够隐藏在罕见的CD4 T细胞群体中。寻找新的标志物来识别这种病毒库，对于实现HIV的根除至关重要。

    【6】PLoS Pathog：重大进展！鉴定出一种潜在新的潜伏HIV病毒库

    doi：10.1371/journal.ppat.1008450

    科学家们早就知道，即使接受抗逆转录病毒治疗，一些HIV也会永远存在于感染者体内，隐藏在免疫系统的较小细胞库（亦即HIV病毒库，指的是HIV整合到宿主免疫细胞基因组中而不再活跃地增殖）中。当患者停止治疗后，这种病毒几乎总是从HIV病毒库中迅速反弹，导致致命的症状再次出现。这些HIV病毒库仍然是治愈HIV/AIDS的主要障碍。但是，目前还没有一种简单的方法可以靶向病毒库细胞以便进行清除。科学家们也无法有效地从患者身上提取出病毒库细胞进行研究，以便最终找到控制它们的方法。原因在于，这些细胞中的HIV病毒是潜伏的。因此，这些细胞的表面并没有携带易被宿主免疫系统发现的病毒蛋白。因此，科学家们一直在寻找其他的方法来精确地找到病毒库细胞。

    在一项新的研究中，美国格拉德斯通病毒学和免疫学研究所访问学者Nadia Roan博士和她的团队描述了一类优先支持HIV潜伏感染的细胞。这些细胞表达表面蛋白CD127，存在于淋巴结等组织中，并被认为它们携带的HIV病毒库比血液中的更多。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上。研究者表示，我们的研究结果表明，组织中的CD127阳性细胞可能是治愈HIV感染的重要靶点。此外，科学家们可能会利用CD127蛋白从患者中分离出病毒库细胞，并研究是什么让它们能够让HIV沉默，偶尔重新激活这种病毒。

    【7】Nat Med：免疫检查点抑制剂组合使用可显著缩小猴子中的HIV病毒库大小

    doi：10.1038/s41591-020-0782-y

    在一项新的研究中，研究人员得出结论，利用两种癌症免疫治疗药物组合使用刺激免疫细胞，可缩小感染了猿猴免疫病毒（SIV）并接受抗病毒药物治疗的非人灵长类动物中的病毒库大小。这种病毒库包括经过接受强效抗病毒药物治疗后仍携带SIV病毒的免疫细胞，相关研究结果近期发表在Nature Medicine期刊上。

    这些发现对于寻找治愈HIV的方法有着重要的意义，这是因为病毒库缩小在此之前并未被实现。不过，一旦停用抗病毒药物，这种免疫治疗药物组合并不会阻止或延缓病毒反弹，这说明治愈HIV是多么困难。感染了SIV的猴子被认为动物感染HIV病毒的最佳模型。研究者Mirko Paiardini博士说，“这是一个乐观的情况。我们的结论是，免疫检查点抑制剂，即便是采用一种非常有效的免疫检查点抑制剂组合策略，也很难在抗逆转录病毒治疗期间作为独立疗法来实现病毒缓解。”

    【8】Science子刊：对潜伏性HIV病毒库形成的新见解有助于开发出更好的疗法

    doi：10.1126/scitranslmed.aaw5589

    抗逆转录病毒疗法（ART）可以将HIV病毒抑制到几乎无法检测到的程度，并且接受这种药物治疗的人可以活很多年。但是这种治疗不能彻底根除这种病毒；它持续存在于免疫细胞内的病毒库中，这种现象称为“潜伏（latency）”。即使一个人在感染后很早就开始治疗，这种潜伏性HIV病毒库仍会形成，但是人们在很大程度上尚不清楚这种病毒库形成的动态变化。如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、哥伦比亚大学、天普大学和南非开普敦大学、夸祖鲁纳塔尔大学的研究人员发现有证据表明最初使用ART会改变宿主环境，这使得大多数长期存在的HIV病毒库形成或变得稳定，并且它们此后还能够存在很多年。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

    他们的研究表明血液中长期存在的HIV病毒库主要反映了开始治疗时存在的HIV毒株，这些潜伏性病毒在治疗数年后仍持续存在。这意味着这种治疗本身间接地导致了大多数潜伏性HIV病毒库的形成，或者这种病毒库群体在治疗前是不稳定的，但在治疗开始时变得稳定。研究者表示，这真是个大惊喜。我们的研究表明如果我们能够更好地理解HIV病毒库形成过程，那么我们就可能能够在治疗开始时进行干预，以便减少这时形成的大部分病毒库。

    【9】Nature：新方法可精确测量潜伏性HIV病毒库大小，比现有方法准确10到100倍

    doi：10.1038/s41586-019-0898-8

    在一项新的研究中，美国约翰霍普金斯大学医学院的Robert Siliciano博士及其同事们开发出一种新型遗传技术，从而能够快速准确地计算出潜伏在患者细胞中的没有活性的HIV形式，这是评估新型HIV疗法有效性的一个关键部分。这种潜伏性HIV形式整合到细胞的基因组中，即便患者接受成功的治疗，它们也能够持续存在，这就阻碍了治愈HIV感染的努力。根据他们的报道，之前的工具将这种潜伏性HIV数量过高估计了10到100倍，这可能掩盖了实验性疗法产生的有意义的下降。尽管实现HIV治愈可能仍然需要很长的路要走，但是至少从目前而言，这项新的研究取得了重要的进展。相关研究结果发表在Nature期刊上。

    当前的HIV疗法涉及联合使用抗逆转录病毒药物，其中每种药物抑制HIV生命周期的特定阶段。当患者同时服用阻断两个或更多阶段的药物时，这种病毒不能复制，而且它在血液中的水平下降到检出下限以下。这会减轻患者的症状并让他们保持健康数十年。但是这种病毒以一种难以检测到的潜伏形式持续存在于患者体内。HIV的遗传指令或者说模板仍然整合在某些细胞的基因组中。

    【10】Nature：重大进展！组合使用TLR7激动剂和广泛中和抗体可杀死潜伏的HIV病毒库

    doi：10.1038/s41586-018-0600-6

    鉴于全球有超过3500万人感染上HIV病毒和每年有近200万新增HIV感染病例，这种病毒仍然是一种主要的全球流行病。现有的抗逆转录病毒药物（ART）不能治愈HIV感染，这是因为这种病毒能够进入休眠状态，一直潜伏地存在于免疫细胞中。这些被感染的免疫细胞（称为潜伏病毒库）---尽管采用ART药物治疗，HIV仍然保持潜伏状态---能够随时再次活跃起来。在一项新的研究中，Barouch及其同事们证实组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体（bNAb）和刺激先天免疫系统的Toll样受体7（TLR7）激动剂能够延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略，相关研究结果于发表在Nature期刊上。

    文章中，研究人员研究了感染HIV样病毒（HIV-like virus， 即SHIV）的44只恒河猴，并在感染一周后开始用ART药物治疗两年半。在96周后，将这些恒河猴分成四组。一组，即对照组，未接受任何进一步的研究性治疗。另外的两组仅给予TLR7激动剂或仅给予bNAb抗体。第四组同时给予TLR7激动剂和bNAb抗体。所有恒河猴都继续接受ART药物治疗，直至第130周停止这种治疗，在这时，这些研究人员开始监测这些恒河猴的血液中是否有SHIV病毒反弹的迹象。

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在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所、拉根研究所和麻省总医院的研究人员报告了允许对单细胞进行多维表征（单细胞蛋白基因组分析）的新技术的应用，研究了直接从HIV-1感染者身上分离的HIV病毒库细胞。通过这种新的技术方法，他们发现了标志性的表面标志物，这可能解释了一些HIV病毒库细胞如何能够长期存在并抵抗宿主的免疫反应。这一发现可能为未来治愈HIV感染的策略提供参考。相关研究结果于2023年1月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Phenotypic signatures of immune selection in HIV-1 reservoir cells”。 论文通讯作者、哈佛医学院医学教授Mathias Lichterfeld博士说，“高通量单细胞测序如今使我们能够精确地研究极少数受感染细胞的表面特征，尽管接受了ART治疗，这些细胞仍能终身存在，并且在停止治疗后会促进HIV反弹。有了这些知识，我们就能了解它们的易感性和脆弱性，并能开发出靶向这些细胞的定制免疫反应。” 5.The Lancet HIV：终身抗逆转录病毒疗法或能阻断HIV的母婴传播风险 doi:10.1016/S2352-3018(22)00289-2 联合国艾滋病规划署（UNAIDS）估计坦桑尼亚的HIV垂直传播率较高，高达11%，尽管感染HIV的孕妇对抗逆转录病毒疗法的接受率为84%。近日，一篇发表在国际杂志The Lancet HIV上题为“Vertical HIV transmission within 18 months postpartum among women on lifelong antiretroviral therapy for HIV in Dar es Salaam, Tanzania: a prospective cohort study”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现，抗病毒药物几乎完全降低了母亲将HIV病毒传播给后代的风险，即使在坦桑尼亚这样一个HIV高发的低收入国家也是如此，这一研究发现或为实现WHO关于消除HIV母婴传播的目标带来了一定的希望。 据联合国艾滋病规划署估计，在坦桑尼亚的HIV阳性的母亲所生的孩子中，有11%的后代会在子宫内、分娩时或通过母乳感染HIV，但根据最新研究显示，这一数字很可能在现实中要低得多；文章中，研究人员对来自达累斯萨拉姆市超过1.3万名HIV阳性的孕妇进行分析，这些女性在2015-2017年间通过妇产科护理接受了抗病毒疗法，研究人员在其分娩对其进行了为期18个月的追踪，即当大多数女性停止母乳喂养时。当研究人员分析这些女性所生育的后代时，他们发现，在超过1.3万名孩子中，仅有159名孩子在1.5岁时感染了HIV，考虑到误差范围，这意味着其感染的风险仅有1.4%。 研究者表示，在孕晚期寻求护理或HIV晚期的女性中，其后代发生感染的风险会是两倍以上，相反，那些在怀孕时已经接受过HIV治疗的女性中，其后代发生感染的风险仅有0.9%。研究者Goodluck Willey Lyatuu说道，从原则上来讲，利用现代抗病毒药物能完全阻断HIV从母亲传播到后代机体中，但截止到目前为止，这一点在非洲HIV感染率较高的低收入国家中尚未得到证明。WHO的目标是消除HIV感染的母婴传播通道，自从2012年以来，科学家们提出了新的建议，包括所有感染HIV的孕妇都应该开始进行终身的抗病毒疗法，这或许就会让母婴之间感染的风险在资源匮乏的国家开始发生急剧下降的趋势。 然而，改进HIV的早期诊断，优化随后的措施并未年轻母亲提供专家支持依然很重要，这项研究或许存在一定的局限性，而这些挑战在第资源卫生系统中或许是非常典型的，比如不完整的随访和数据缺失，以及相关的风险因素（与HIV相关的污名化）很少或从未进行过常规调查。研究者表示，这是非洲发表的关于HIV母婴传播风险最大的一项队列研究，其中对婴儿的追踪调查直至其母乳喂养期结束。 6.Science：重大进展！首次通过在人体中接种疫苗诱导针对HIV的广泛中和抗体前体分子产生 doi:10.1126/science.add6502 人们通常认为为了使HIV疫苗广泛有效，它必须刺激人体产生能够中和一系列HIV病毒毒株的抗体，即广泛中和抗体（bnAb）。如今科学家们说，他们已经朝着这个方向迈出了重要的一步。 在一项新的初步研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所、斯克里普斯研究所、弗雷德-哈金森癌症研究中心和华盛顿大学等研究机构的研究人员发现一种实验性HIV疫苗能够诱导产生针对HIV的bnAb抗体所必需的人体免疫系统反应。这是首次证实一种疫苗能够在人类身上做到这一点。相关研究结果发表在2022年12月2日的Science期刊上，论文标题为“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in human”。 这项新的研究以48名健康成年人为研究对象，这些参与者接受了两剂实验性HIV疫苗或者两剂安慰剂（非活性物质）。在36名接种这种实验性HIV疫苗的参与者中，35人显示罕见的产生针对HIV的bnAb抗体前体分子的称为B细胞的免疫细胞大幅增加。这一成就是“概念上的证明”，表明一种疫苗有可能诱发这种反应。 这项新研究测试的一种实验性HIV疫苗被称为eOD-GT8 60mer。它是一种能引起免疫反应的工程化免疫原。它被设计用来刺激和扩大某些罕见的有潜力产生抗击HIV的bnAb抗体的B细胞。 在接受这种实验性HIV疫苗的36名志愿者中，没有任何安全问题。除了一个人之外，所有的人都表现出了这些作者寻找的免疫反应。McElrath和Kelley都说，这是一个必要的步骤。但是这只是一个复杂过程中的第一步。 7.Acta Pharmaceutica Sinica B: Rumbrins的生物合成及其对发现HIV抑制剂的启示 doi:10.1016/j.apsb.2022.02.005 近日，来自中国医学科学院与北京协和医学院的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Biosynthesis of rumbrins and inspiration for discovery of HIV inhibitors”的文章，该研究丰富了对真菌PKSS非常规起始单位的认识，并为基因组挖掘指导药物发现提供了一种新的策略。 研究自然界如何在基因水平上产生具有化学和生物多样性的天然化合物，为发现新的天然产物甚至其生物靶标提供了灵感。聚酮鲁布林是一种脂质过氧化生成和钙积累的抑制剂，它含有氯化的吡咯部分，这是真菌天然产品中罕见的化学特征。本研究通过异源表达、化学互补和同位素标记等手段，鉴定了牛膝DSM3193的生物合成基因簇(BGC)rum 1及其异构体12E-umbrin，并阐明了它们的生物合成途径。 研究者发现Rumbrins是由一个高度还原的聚酮合成酶(HRPKS)组装而成的，它独特地结合了一个由脯氨酸衍生的吡咯基CoA存储单元，然后经过甲基化和氯化。序列前体引导的生物合成能够产生一组伦布林类似物。值得注意的是，受人类免疫缺陷病毒(HIV)-Nef相关基因在RUM簇中存在的启发，研究者预测并在药理学上证明了Rumbrins将在纳摩尔水平上成为HIV的有效抑制剂。 8.Cell Rep：新发现！HIV感染或会在体内细胞中留下长期的记忆！ doi:10.1016/j.celrep.2022.111674 尽管抗逆转录病毒疗法已经使得HIV感染成为了一种可控的疾病，但HIV感染者经常会遭受慢性炎症的困扰，这或许就会增加其患诸如心血管疾病和神经认知功能障碍等疾病的风险，从而影响其寿命和生活质量。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Extracellular vesicles carrying HIV-1 Nef induce long-term hyperreactivity of myeloid cells”的研究报告中，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们通过研究解释了HIV感染者机体发生慢性感染的原因，以及对机体HIV的抑制甚至剔除或许无法解决这些问题。 这项研究中，研究者解释了特殊的HIV蛋白如何以一种引起宿主机体免疫细胞对其它病原体过度反应的方式来永久性地改变宿主机体的免疫细胞，当这种蛋白质被引入到免疫细胞中时，细胞中与炎症相关的基因就会被开启表达，即使当HIV蛋白不在细胞中存在时，这些促炎性基因也会持续表达；研究者表示，这种原始HIV感染的“免疫学记忆”或许就是HIV感染者更容易受到长期炎症影响的原因了，这会增加其患心血管疾病和其它并发症的风险。 研究者Michael Bukrinsky教授说道，这项研究强调了临床医生和患者认识到到抑制甚至消除HIV并不会消除其出现危险疾病或并发症风险的重要性；患者和其一生仍然应该讨论如何减少其机体的炎症反应，而研究人员也应该继续深入研究寻找潜在的治疗性靶点来帮助减少HIV感染患者的机体炎症和并发症风险。 9.Nat Microbiol：识别出隐秘的HIV躲避宿主机体免疫力和药物靶向作用背后的分子机制 doi:10.1038/s41564-022-01264-z 当病毒进入细胞并开始反转录后，未能发生整合的HIV-1前病毒就会被表观遗传化沉默，但其背后的机制，研究人员并不清楚；近日，一篇发表在国家杂志Nature Microbiology上题为“Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，一种可能发生进化并帮助抵御感染的机体免疫反应似乎是驱动HIV进入潜伏状态的分子机制，其潜伏在细胞中是为了重新爆发；相关研究结果或为研究人员提供了线索来揭示到底是什么样的过程能使得HIV特别隐蔽，但同时又在其它病毒感染过程中扮演着关键角色。 研究者Bryan R. Cullen博士说道，HIV感染被证明是无法治愈的，因为有少量潜伏的HIV感染的T细胞并不会被抗病毒药物和机体免疫反应所触及；这些细胞的寿命很长，且能自发地从潜伏状态出现，甚至在感染数年后才会开始产生HIV，因此患者必须终身服用抗逆转录病毒的药物。本文研究为研究者提供了重要的见解，并指出了名为SMC5/6的特殊蛋白复合体或许参与到了宿主细胞的染色体功能维持和修复过程中。 HIV进入机体后会感染免疫系统的CD4+ T细胞，随后会制造一个基因组长度的DNA分子，并整合到宿主细胞的染色体中，并在那里复制，且产生病毒RNAs和蛋白质。如果这种所谓的DNA前病毒被阻止整合到宿主细胞的DNA中（比如被一种阻断该过程的药物所阻止），那么其就无法制造出任何病毒RNAs和蛋白质，并会变得具有惰性，相反，能够进行整合的DNA前病毒通常能够驱动有成效的HIV感染。 研究者Cullen等人发现，在一小部分受感染的细胞中，SMC5/6蛋白复合体能够开启一种特殊过程，在DNA整合到宿主细胞染色体之前就沉默DNA前病毒，这些前病毒甚至在整合之后依然会保持惰性，并会导致潜伏感染，从而在促使其爆发为主动感染之前就一直处于较低态势。研究者指出，本文研究结果表明，潜伏的结果并不是来自于感染HIV的任何内在特性，而是来自于细胞先天性免疫反应的一个不幸的副作用，这种反应或许就是为了沉默外来入侵的外源DNA而进化来的。 10.Cell Rep：揭示HIV-1逃避宿主机体免疫系统攻击的新机制 doi:10.1016/j.celrep.2022.111624 近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“HIV-1 Vpu restricts Fc-mediated effector functions in vivo”的研究报告中，来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究发现，用来研究非中和性抗体抵御HIV功效的病毒类型或许具有关键的作用。文章中，研究人员通过对人源化小鼠进行研究首次发现，病毒蛋白Vpu的表达对于促进受感染细胞躲避机体名为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）的消除机制至关重要。 这一机制在科学文献中已经得到了很好的记录，其能被非中和性抗体用来摆脱被病毒所感染的细胞；为了开发一种能抵御HIV-1的新型疫苗，全球很多实验室都研究产生了相同类型的抗体来预防机体感染HIV。如今，全球有数百万人都感染了HIV-1，而且其机体中拥有非中和性抗体，尽管如此，这一疾病仍然未能被有效消除，如果这些抗体能变得有效的话，为何其没有正常发挥作用呢？ 研究者Finzi表示，我们观察到，在某些实验室的实验中所修饰的HIV-1并不会表达Vpu蛋白，然而，在自然发生的病毒中，该蛋白实际上在感染细胞中扮演着保镖的角色，一旦其表达的话就会允许自我复制，并通过躲避宿主机体免疫系统的监视来更好地保护自己。事实上，研究者发现，通过在受感染的细胞中表达Vpu蛋白，非中和性抗体或许就在体内很难识别这些细胞，因此，这些细胞就选择了躲避ADCC的反应。 随后研究人员通过对接受非中和性抗体的人源化小鼠进行研究证实了这一观察，相比被自然发生的病毒感染的动物而言，仅被Vpu未表达的病毒所感染的动物观察到了机体病毒载量的下降，这一观察结果与研究人员此前进行的研究得到了相互印证。早在2013年，研究者Andrés Finzi等人就通过研究发现，受感染的细胞能被保护免于ADCC反应，因为病毒的包膜在Vpu和蛋白质Nef（第二个保镖）的作用下会保持封闭状态，而在完全封闭的情况下，受感染的细胞并不会被附近的抗体所发现。 11.Nat Med：治疗性HIV疫苗取得令人可喜的研究成果 doi:10.1038/s41591-022-02060-2 HIVACAT T细胞免疫原（HTI）是一种新型的人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗免疫原，其旨在引起针对与人类机体病毒控制相关的HIV靶点的细胞免疫反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Safety, immunogenicity and effect on viral rebound of HTI vaccines in early treated HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled phase 1 trial”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过进行一项I/Iia期临床试验，结果表明，当抗逆转录病毒疗法（ART）暂时停止时，T细胞治疗性HIV疫苗或许与机体对病毒反弹更好地控制有关。 通过进行AELIX-002研究，研究人员报告说，在没有任何与自发性HIV控制相关的遗传背景下，五分之二的参与者都能在为期6个月的ART疗法暂停监督下不接受ART疗法。本文中，由AELIX公司所开发的疫苗能利用DNA载体、改良的疫苗病毒Ankara（MVA）载体和模拟的腺病毒载体ChAdOx1的组合来提供HIVACAT T细胞免疫原。 研究者Tomáš Hanke表示，这一研究结果或能促进机体对HIV的主动免疫变为可能，从而也能减缓HIV的复制，并能为HIV感染者提供一个治疗假期的窗口，从而最终实现HIV的治愈。T细胞/T细胞疫苗很有可能在治愈HIV的最终方案中发挥重要的作用，当然或许还有其它针对疑难疾病的先进疗法。研究者指出，在中断抗逆转录病毒治疗前，参与者接受了多轮的疫苗接种，并每周进行机体病毒载量的监测。 在招募到研究中的45名参与者中，有41名参与者达到了治疗中断阶段，其中26人接受了疫苗接种，15人在双盲试验设计下接受了安慰剂治疗，在研究结束前，患者和研究人员都不清楚病人是如何进行分配的。在那些没有保护性基因型的人群中，有8名疫苗接种者能不接受抗逆转录病毒疗法的治疗，而除了一名安慰剂组的参与者外，所有参与者都必须在6个月的治疗中断期结束前重新开始进行治疗。
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    《2021年3月HIV研究亮点进展》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
    • 发布时间：2021-04-01
    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 1.Nat Immunol：糖尿病药物二甲双胍新用途！它通过抑制CD4 T细胞中的氧化磷酸化来抑制HIV复制 doi:10.1038/s41590-021-00898-1 在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了HIV病毒的一个重要的弱点，并且在临床前实验中证实，一种广泛使用的糖尿病药物二甲双胍似乎能够利用这一弱点。相关研究结果于2021年3月25日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication”。论文通讯作者为北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系教授Jenny Ting博士和马里兰大学医学院药理学教授Lishan Su博士。 具体而言，这些作者发现，当HIV感染称为CD4 T细胞的免疫细胞时，它会通过促进细胞产生化学能的一个关键过程来帮助自身复制。他们还发现，在细胞培养物和小鼠实验中，糖尿病药物二甲双胍可以抑制同样的过程，从而抑制HIV在这些细胞中的复制。 2.1篇Science+2篇Science子刊论文同日发表，揭示HIV候选疫苗有效之谜 doi:10.1126/science.abe9233; doi:10.1126/sciimmunol.abg1703; doi:10.1126/sciimmunol.abg5413 在首次设计出一种新型的基于恒河猴巨细胞病毒毒株68-1（RhCMV）的疫苗约二十年后，来自美国俄勒冈健康与科学大学的研究人员正在解开为什么它能在大约一半非人类灵长类动物中阻止并最终清除HIV的猴子版本（称为SIV），以及为什么它是阻止人类感染HIV的一种有希望的候选疫苗。 在2021年3月25日，这些构建RhCMV疫苗平台的研究人员描述了它发挥作用的不寻常的生物机制。相关研究结果以一篇Science论文（下称第一篇论文）和两篇Science Immunology论文（下称第二篇论文和第三篇论文）的形式发表，论文标题分别为“Modulation of MHC-E transport by viral decoy ligands is required for RhCMV/SIV vaccine efficacy”、“HLA-E–restricted, Gag-specific CD8+ T cells can suppress HIV-1 infection, offering vaccine opportunities”和“Cytomegaloviral determinants of CD8+ T cell programming and RhCMV/SIV vaccine efficacy”。 这些发现也有助于对在俄勒冈健康与科学大学开发的基于人CMV（HCMV）的HIV实验性疫苗（称为VIR-1111）进行微调，其中VIR-1111如今正在进行1期临床试验评估。该临床试验由Vir生物技术公司开展，该公司从俄勒冈健康与科学大学获得巨细胞病毒（CMV）疫苗平台技术许可。 3.NEJM：两项临床试验表明广泛中和抗体可有效预防敏感性HIV毒株感染 doi:10.1056/NEJMoa2031738; doi:10.1056/NEJMe2101131 两项AMP概念验证研究表明，一种名为VRC01的广义中和抗体（bnAb）能有效防止30%对这种bnAb敏感的HIV毒株感染。这一发现是在撒哈拉以南的非洲和美国、南美观察到的。VRCO1并不能阻止对这种bNAb有抵抗性的HIV毒株感染。由于抵抗性HIV毒株占这些地区循环毒株的近70%，VRC01治疗组和安慰剂对照组在整体预防HIV感染方面没有区别。对bNAb的敏感性是通过测量病毒对抗体中和的敏感性的实验室测试来评估的。 这两项临床研究（HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081）于2016年开始，成功招募了4623名参与者。AMP研究由美国国家卫生研究院下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）赞助和资助。这两项研究由HIV疫苗试验网络（HVTN）和HIV预防试验网络（HPTN）联合开展。相关研究结果发表在2021年3月18日的NEJM期刊上，论文标题为“Two Randomized Trials of Neutralizing Antibodies to Prevent HIV-1 Acquisition”。 4.PLoS Pathog：一种实验性组合疗法有望在ART中断后延缓HIV病毒反弹 doi:10.1371/journal.ppat.1009339 在一项新的临床前研究中，来自美国军事HIV研究计划（MHRP）的研究人员发现联合使用一种TLR7激动剂和两种广泛中和抗体的实验性疗法可以延缓感染SHIV的恒河猴在抗逆转录病毒疗法（ART）中断后的病毒反弹。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“TLR7 agonist, N6-LS and PGT121 delayed viral rebound in SHIV-infected macaques after antiretroviral therapy interruption”。 这种实验性联合疗法包括TLR7激动剂GS-986和两种靶向HIV包膜的不同区域的广泛中和抗体（bnAb）N6-LS和PGT121。恒河猴在感染后14天开始接受病毒抑制性ART治疗，这种从感染到治疗的时间跨度反映了急性HIV感染的可行性。然后，这些作者在ART中断后给予这种实验性联合治疗，并测量SHIV病毒载量反弹需要多长时间。 5.PNAS：调节HIV表达的关键分子机制 doi:10.1073/pnas.2012835118 为了确定影响HIV持久性的建立，维持和逆转的细胞途径，研究人员用酵母菌进行了研究，以筛选出一个大型人为因素文库，以与负责病毒表达的HIV脱氧核糖核酸（DNA）序列结合。结果，他们确定了几种可能的调节因子，并确认一部分因子确实通过增加和减少HIV表达水平来控制感染细胞中的HIV。 Henderson说：“我们的研究确定了影响HIV的新颖转录因子，并使人们认识到影响不同HIV菌株激活和抑制的细胞网络。” 研究人员认为，了解控制HIV表达的机制将有助于深入了解HIV复制，潜伏期和发病机理。亨德森补充说：“通过了解控制艾滋病毒的细胞途径，我们也许能够针对这些途径并改变这种潜在的水库的行为。” 6.J Virol：揭秘！为何当前的药物疗法无法恢复某些HIV患者机体的免疫系统功能？ doi:10.1128/JVI.00180-21 近日，一项刊登在国际杂志Journal of Virology上的研究报告中，来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过研究发现，一种能开启“侵蚀”机体免疫力过程的蛋白激酶或能明显促进HIV患者机体的免疫缺陷，阻断这些蛋白激酶的药物或能提供一种策略来治疗那些通过抗逆转录病毒疗法都无法恢复机体免疫力的HIV患者。 抗病毒药物通常能用来治疗HIV感染，这类药物能抑制疾病不断进展；尽管目前科学家们在HIV药理学治疗上取得了很大进展，但可用的药物仍然不能完全清除患者体内的病毒；然而，大约五分之一的HIV患者机体的免疫系统并不能够像预期那样恢复，即反映机体免疫系统状态的CD4 T细胞的数量仍然很低，即使患者机体血液中HIV病毒的数量被抑制到非常低的水平或低于测量的阈值；在这类患者中研究人员就能检测到“侵蚀”机体免疫系统的慢性免疫激活的指征。 7.NEJM：ALVAC-HIV疫苗接种方案在南非2b-3期临床研究失败 doi:10.1056/NEJMoa2031499 近日研究人员公布了ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E免疫方案在南非2b-3期临床研究结果。在本次2b-3期试验中，5404名基线未感染HIV-1的成年人接受疫苗（2704名参与者）或安慰剂接种（2700名参与者）。疫苗接种方案为在基线和第1个月注射ALVAC-HIV，然后在第3个月、第6个月、第12个月和第18个月强化注射四次ALVAC-HIV，强化接种时，同时接种gp120蛋白的亚单位疫苗和MF59佐剂。研究的主要疗效终点为至24个月时HIV-1感染率。 2020年1月，中期分析显示ALVAC-HIV+AIDSVAX B/E方案在预防HIV感染方面无效，随后停止了后续疫苗接种。试验参与者的中位年龄为24岁，70%女性。疫苗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。在24个月的随访中，疫苗组138名参与者和安慰剂组133名参与者被诊断为HIV-1感染（危险比1.02）。 8.JAHA：艾滋病血清状态与心脏结构和功能之间的关联 doi:10.1161/JAHA.120.019709 近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章，研究人员旨在调查在联合抗逆转录病毒治疗时代，伴有或不伴有HIV感染的男性，通过二维超声心动图评估的心脏结构以及收缩和舒张功能是否存在差异。 研究人员对来自MACS（多中心艾滋病队列研究）的1195名男性进行了横断面分析，他们于2017年至2019年期间完成了经胸超声心动图检查。研究人员通过多变量回归分析评估了HIV血清状况与超声心动图指标之间的关联性，并调整了人口统计学和心血管危险因素。在HIV+男性中，研究人员还调查了HIV疾病严重程度标志物与超声心动图参数之间的关联。 参与者平均年龄为57.1±11.9岁；29％的参与者是黑人，而55％我HIV+。大多数感染HIV+的男性（占77％）被病毒抑制。92％参与者接受了联合抗逆转录病毒治疗。左心室（LV）收缩功能障碍（射血分数<50％）患病率较低，HIV血清状态与左心室射血分数无关。 9.Neurology： 艾滋病患者，脑白质病变比普通人更明显 doi:10.1212/WNL.0000000000011702 美国NIH下属的国家神经系统疾病研究中的Yair Mina等人探究了HIV感染控制良好的患者与无HIV的对照组（CWOH）相比，脑白质高信号病变（WMH）的频率、严重程度和临床相关性。 他们纳入了203名感染控制良好(抗逆转录病毒治疗至少一年，血浆病毒量<200拷贝/毫升)的PLWH患者，和58名PLWH和社会人口统计学匹配的无艾滋病毒对照组(CWOH)。 通过Fazekas视觉评分表评估WMH负荷。主要结果测量是WMH负荷增加，由Fazekas总分≥2确定。并进行多重logistic回归分析，以评估HIV血清状态对WMH负荷的影响，并确定PLWH组中与WMH相关的MRI、CSF和临床变量。 他们发现，PLWH组WMH负荷增加的HR为3.7（p=0.0004）。对于PLWH组，WMH负荷增加与年龄较大、男性性别、吸烟、高血压、丙型肝炎病毒合并感染有关，也与CSF中存在可测量的肿瘤坏死因子-α有关。 这个聚焦于HIV患者中的研究，重要意义在于发现了HIV血清状态与CSF中存在的肿瘤坏死因子-α有关。而且HIV血清状态会影响脑WMH的程度，这种影响主要与衰老和可提前干预的共患病有关。
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