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《多篇重要研究成果聚焦HIV病毒库研究新进展！》

  • 来源专题：生物安全知识资源中心 | 领域情报网
  • 发布时间：2020-10-30

  • HIV在侵染人体免疫细胞后会将病毒的基因整合到人体的基因组上，并以“前病毒DNA ”的形式存在于人体免疫细胞内，在这些被感染的免疫细胞中，一部分细胞处于活跃状态，可以不断复制产生新的病毒，被称为活跃的病毒库；而有一些细胞处于休眠状态，暂时不会复制病毒，其被称为潜伏病毒库。当潜伏感染的细胞受到一定的刺激后就会转化为活跃的病毒库细胞，进而源源不断的产生新的HIV，这些活跃的和潜伏的病毒库共同构成了HIV的病毒储存库。

    本文中，小编整理了近年来科学家们在HIV病毒库研究领域取得的重要研究成果，分享给大家！

    【1】eLife：有史以来深入分析HIV感染者体内的潜伏病毒库

    doi：10.7554/eLife.60933

    潜伏病毒库（latent reservoir）是HIV病毒抵抗治疗的最后堡垒。但它很难被摧毁，这是因为它是看不见的：潜伏病毒库中的细胞携带着休眠的HIV，因此它们的表面没有任何病毒蛋白，这就不会泄露它们的身份。因此，科学家们一直在努力了解HIV感染者体内的潜伏病毒库是什么样子的。如果没有这方面的知识，他们几乎没有希望利用能够消除或减少潜伏病毒库的疗法来靶向这种潜伏病毒库，这样人们就永远摆脱HIV感染。

    为了找到潜伏病毒库细胞，科学家们必须通过激活从感染者身上收集的细胞来重新唤醒这种病毒。一旦被唤醒，这种病毒就会在宿主细胞的表面上产生起着标志物作用的蛋白，这就给人们提供了寻找和研究这些细胞的把柄。然而，重新激活这种病毒的过程本身就会导致细胞生物学的变化，而这些变化会掩盖它们原本的身份。所以，构成潜伏病毒库的细胞--也被称为潜伏感染细胞--的真实身份一直难以捉摸。

    为了克服这个问题，在一项新的研究中，美国格拉斯通研究所研究员Nadia Roan博士利用她之前开发的一种方法，将重新激活的潜伏病毒库细胞回溯到它们最初的潜伏状态。通过这种方法，Roan和她的团队绘制出了8名HIV感染者的潜伏病毒库细胞图谱，相关研究结果发表在eLife期刊上，研究者表示，我们的研究结果挑战了之前对潜伏病毒库构成作出的一些假设。此外，我们详细的潜伏病毒库细胞图谱将使得我们更容易在感染者中找到这些细胞，这将从根本上改变对潜伏病毒库的研究方式。

    【2】Nat Med：发布测量持续性HIV病毒库大小的指导意见

    doi：10.1038/s41591-020-1022-1

    在美国威斯达研究所科学家们的带领下，来自BEAT-HIV合作组织（BEAT-HIV Collaboratory）的全球顶级HIV研究人员编制出首套综合建议，内容涉及如何在治愈导向的临床研究中最好地测量持续性HIV病毒库的大小。相关结果近期发表在Nature Medicine期刊上；当前的抗逆转录病毒疗法（ART）仅能抑制HIV但不能清除这种病毒。治愈导向研究旨在控制或根除HIV。在ART治疗期间，HIV的长期持续性存在会继续导致免疫激活、慢性炎症和多器官进行性损伤。全球范围内正在进行多项治愈导向研究，但还没有达成共识的声明来优先考虑和解释目前可用于测量ART治疗期间的持续性HIV病毒库的许多策略。

    研究者表示，BEAT-HIV合作组织召集了许多最初的研究者，他们开发了目前用于测量HIV的分析方法。该组织如今已发布了优选采取HIV测量方法的建议，作为治愈导向研究的指南。根除HIV病毒的一个主要障碍是这种病毒躲藏在免疫系统的一些很难靶向和测量的区室里。BEAT-HIV指南如今提供了关于目前可用的每种测量方法的优势和局限性的具体信息。

    【3】Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性！

    doi：10.1038/s41586-020-2651-8

    近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者（elite controllers）和41名服用抗逆转录病毒药物（ART）的个体机体中数以亿计的细胞进行测序，精英控制者，即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展；与接受ART治疗的个体不同的是，精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活，这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制，同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。

    HIV在全球影响着超过3500万人的健康，这些患者通过每日进行ART疗法来有效控制病毒，但其却无法被治愈，一旦被感染，诸如HIV等逆转录病毒就会将其遗传物质放入宿主细胞的基因组中，从而创造出潜在的病毒库，也就是说尽管患者进行了ART治疗，但其机体中仍然持续存在HIV，当完整的病毒拷贝或基因组被插入到宿主细胞的基因组后，病毒就会利用宿主细胞来制造新的HIV拷贝，对于HIV感染者而言，这就意味着，如果停止ART疗法，此前整合到宿主细胞基因组中完整的病毒基因组就会开始制造新的病毒拷贝，从而导致病毒快速反弹和疾病进展，如今HIV病毒库依然是HIV治疗过程中所面临的主要障碍和问题。

    【4】Nat Med：开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞，为治愈HIV感染奠定基础

    doi：10.1038/s41591-020-1039-5

    在一项新的研究中，来自美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T（Dual CAR T cell， Dual-CAR-T）细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染，相关研究结果发表在Nature Medicine期刊上；研究者表示，这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。

    全球HIV流行影响着全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法（ART）是一种日常治疗方法，可以控制但不能治愈HIV感染。然而，对于许多HIV感染者来说，获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库，即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗，这种病毒能够迅速制造新的HIV拷贝，最终导致艾滋病（AIDS）的发生。

    【5】Cell Rep：利用Sialyl-LewisX糖蛋白可识别在治疗期间潜藏的活跃HIV病毒库，为开发治愈HIV感染方法奠定基础

    doi：10.1016/j.celrep.2020.107991

    在一项新的研究中，来自美国威斯达研究所等研究机构的研究人员可能发现一种新的方法来鉴定和靶向在抗逆转录病毒药物（ART）治疗期间隐藏的HIV病毒库。这一发现可能对改善HIV阳性者的长期护理具有转化意义。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上。

    ART极大地提高了HIV感染者的健康水平和预期寿命，抑制了这种病毒在宿主免疫细胞中的复制，阻止了疾病进展；然而，尽管接受了治疗，血液和组织中仍然存在着低量而持久的HIV病毒。这种病毒的持续存在限制了免疫恢复，并与慢性炎症水平有关，因此接受治疗的HIV感染者患多种疾病的风险较高。这种持续性感染源于HIV能够隐藏在罕见的CD4 T细胞群体中。寻找新的标志物来识别这种病毒库，对于实现HIV的根除至关重要。

    【6】PLoS Pathog：重大进展！鉴定出一种潜在新的潜伏HIV病毒库

    doi：10.1371/journal.ppat.1008450

    科学家们早就知道，即使接受抗逆转录病毒治疗，一些HIV也会永远存在于感染者体内，隐藏在免疫系统的较小细胞库（亦即HIV病毒库，指的是HIV整合到宿主免疫细胞基因组中而不再活跃地增殖）中。当患者停止治疗后，这种病毒几乎总是从HIV病毒库中迅速反弹，导致致命的症状再次出现。这些HIV病毒库仍然是治愈HIV/AIDS的主要障碍。但是，目前还没有一种简单的方法可以靶向病毒库细胞以便进行清除。科学家们也无法有效地从患者身上提取出病毒库细胞进行研究，以便最终找到控制它们的方法。原因在于，这些细胞中的HIV病毒是潜伏的。因此，这些细胞的表面并没有携带易被宿主免疫系统发现的病毒蛋白。因此，科学家们一直在寻找其他的方法来精确地找到病毒库细胞。

    在一项新的研究中，美国格拉德斯通病毒学和免疫学研究所访问学者Nadia Roan博士和她的团队描述了一类优先支持HIV潜伏感染的细胞。这些细胞表达表面蛋白CD127，存在于淋巴结等组织中，并被认为它们携带的HIV病毒库比血液中的更多。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上。研究者表示，我们的研究结果表明，组织中的CD127阳性细胞可能是治愈HIV感染的重要靶点。此外，科学家们可能会利用CD127蛋白从患者中分离出病毒库细胞，并研究是什么让它们能够让HIV沉默，偶尔重新激活这种病毒。

    【7】Nat Med：免疫检查点抑制剂组合使用可显著缩小猴子中的HIV病毒库大小

    doi：10.1038/s41591-020-0782-y

    在一项新的研究中，研究人员得出结论，利用两种癌症免疫治疗药物组合使用刺激免疫细胞，可缩小感染了猿猴免疫病毒（SIV）并接受抗病毒药物治疗的非人灵长类动物中的病毒库大小。这种病毒库包括经过接受强效抗病毒药物治疗后仍携带SIV病毒的免疫细胞，相关研究结果近期发表在Nature Medicine期刊上。

    这些发现对于寻找治愈HIV的方法有着重要的意义，这是因为病毒库缩小在此之前并未被实现。不过，一旦停用抗病毒药物，这种免疫治疗药物组合并不会阻止或延缓病毒反弹，这说明治愈HIV是多么困难。感染了SIV的猴子被认为动物感染HIV病毒的最佳模型。研究者Mirko Paiardini博士说，“这是一个乐观的情况。我们的结论是，免疫检查点抑制剂，即便是采用一种非常有效的免疫检查点抑制剂组合策略，也很难在抗逆转录病毒治疗期间作为独立疗法来实现病毒缓解。”

    【8】Science子刊：对潜伏性HIV病毒库形成的新见解有助于开发出更好的疗法

    doi：10.1126/scitranslmed.aaw5589

    抗逆转录病毒疗法（ART）可以将HIV病毒抑制到几乎无法检测到的程度，并且接受这种药物治疗的人可以活很多年。但是这种治疗不能彻底根除这种病毒；它持续存在于免疫细胞内的病毒库中，这种现象称为“潜伏（latency）”。即使一个人在感染后很早就开始治疗，这种潜伏性HIV病毒库仍会形成，但是人们在很大程度上尚不清楚这种病毒库形成的动态变化。如今，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、哥伦比亚大学、天普大学和南非开普敦大学、夸祖鲁纳塔尔大学的研究人员发现有证据表明最初使用ART会改变宿主环境，这使得大多数长期存在的HIV病毒库形成或变得稳定，并且它们此后还能够存在很多年。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上。

    他们的研究表明血液中长期存在的HIV病毒库主要反映了开始治疗时存在的HIV毒株，这些潜伏性病毒在治疗数年后仍持续存在。这意味着这种治疗本身间接地导致了大多数潜伏性HIV病毒库的形成，或者这种病毒库群体在治疗前是不稳定的，但在治疗开始时变得稳定。研究者表示，这真是个大惊喜。我们的研究表明如果我们能够更好地理解HIV病毒库形成过程，那么我们就可能能够在治疗开始时进行干预，以便减少这时形成的大部分病毒库。

    【9】Nature：新方法可精确测量潜伏性HIV病毒库大小，比现有方法准确10到100倍

    doi：10.1038/s41586-019-0898-8

    在一项新的研究中，美国约翰霍普金斯大学医学院的Robert Siliciano博士及其同事们开发出一种新型遗传技术，从而能够快速准确地计算出潜伏在患者细胞中的没有活性的HIV形式，这是评估新型HIV疗法有效性的一个关键部分。这种潜伏性HIV形式整合到细胞的基因组中，即便患者接受成功的治疗，它们也能够持续存在，这就阻碍了治愈HIV感染的努力。根据他们的报道，之前的工具将这种潜伏性HIV数量过高估计了10到100倍，这可能掩盖了实验性疗法产生的有意义的下降。尽管实现HIV治愈可能仍然需要很长的路要走，但是至少从目前而言，这项新的研究取得了重要的进展。相关研究结果发表在Nature期刊上。

    当前的HIV疗法涉及联合使用抗逆转录病毒药物，其中每种药物抑制HIV生命周期的特定阶段。当患者同时服用阻断两个或更多阶段的药物时，这种病毒不能复制，而且它在血液中的水平下降到检出下限以下。这会减轻患者的症状并让他们保持健康数十年。但是这种病毒以一种难以检测到的潜伏形式持续存在于患者体内。HIV的遗传指令或者说模板仍然整合在某些细胞的基因组中。

    【10】Nature：重大进展！组合使用TLR7激动剂和广泛中和抗体可杀死潜伏的HIV病毒库

    doi：10.1038/s41586-018-0600-6

    鉴于全球有超过3500万人感染上HIV病毒和每年有近200万新增HIV感染病例，这种病毒仍然是一种主要的全球流行病。现有的抗逆转录病毒药物（ART）不能治愈HIV感染，这是因为这种病毒能够进入休眠状态，一直潜伏地存在于免疫细胞中。这些被感染的免疫细胞（称为潜伏病毒库）---尽管采用ART药物治疗，HIV仍然保持潜伏状态---能够随时再次活跃起来。在一项新的研究中，Barouch及其同事们证实组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体（bNAb）和刺激先天免疫系统的Toll样受体7（TLR7）激动剂能够延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略，相关研究结果于发表在Nature期刊上。

    文章中，研究人员研究了感染HIV样病毒（HIV-like virus， 即SHIV）的44只恒河猴，并在感染一周后开始用ART药物治疗两年半。在96周后，将这些恒河猴分成四组。一组，即对照组，未接受任何进一步的研究性治疗。另外的两组仅给予TLR7激动剂或仅给予bNAb抗体。第四组同时给予TLR7激动剂和bNAb抗体。所有恒河猴都继续接受ART药物治疗，直至第130周停止这种治疗，在这时，这些研究人员开始监测这些恒河猴的血液中是否有SHIV病毒反弹的迹象。

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在一项新的研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所、拉根研究所和麻省总医院的研究人员报告了允许对单细胞进行多维表征（单细胞蛋白基因组分析）的新技术的应用，研究了直接从HIV-1感染者身上分离的HIV病毒库细胞。通过这种新的技术方法，他们发现了标志性的表面标志物，这可能解释了一些HIV病毒库细胞如何能够长期存在并抵抗宿主的免疫反应。这一发现可能为未来治愈HIV感染的策略提供参考。相关研究结果于2023年1月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Phenotypic signatures of immune selection in HIV-1 reservoir cells”。 论文通讯作者、哈佛医学院医学教授Mathias Lichterfeld博士说，“高通量单细胞测序如今使我们能够精确地研究极少数受感染细胞的表面特征，尽管接受了ART治疗，这些细胞仍能终身存在，并且在停止治疗后会促进HIV反弹。有了这些知识，我们就能了解它们的易感性和脆弱性，并能开发出靶向这些细胞的定制免疫反应。” 5.The Lancet HIV：终身抗逆转录病毒疗法或能阻断HIV的母婴传播风险 doi:10.1016/S2352-3018(22)00289-2 联合国艾滋病规划署（UNAIDS）估计坦桑尼亚的HIV垂直传播率较高，高达11%，尽管感染HIV的孕妇对抗逆转录病毒疗法的接受率为84%。近日，一篇发表在国际杂志The Lancet HIV上题为“Vertical HIV transmission within 18 months postpartum among women on lifelong antiretroviral therapy for HIV in Dar es Salaam, Tanzania: a prospective cohort study”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现，抗病毒药物几乎完全降低了母亲将HIV病毒传播给后代的风险，即使在坦桑尼亚这样一个HIV高发的低收入国家也是如此，这一研究发现或为实现WHO关于消除HIV母婴传播的目标带来了一定的希望。 据联合国艾滋病规划署估计，在坦桑尼亚的HIV阳性的母亲所生的孩子中，有11%的后代会在子宫内、分娩时或通过母乳感染HIV，但根据最新研究显示，这一数字很可能在现实中要低得多；文章中，研究人员对来自达累斯萨拉姆市超过1.3万名HIV阳性的孕妇进行分析，这些女性在2015-2017年间通过妇产科护理接受了抗病毒疗法，研究人员在其分娩对其进行了为期18个月的追踪，即当大多数女性停止母乳喂养时。当研究人员分析这些女性所生育的后代时，他们发现，在超过1.3万名孩子中，仅有159名孩子在1.5岁时感染了HIV，考虑到误差范围，这意味着其感染的风险仅有1.4%。 研究者表示，在孕晚期寻求护理或HIV晚期的女性中，其后代发生感染的风险会是两倍以上，相反，那些在怀孕时已经接受过HIV治疗的女性中，其后代发生感染的风险仅有0.9%。研究者Goodluck Willey Lyatuu说道，从原则上来讲，利用现代抗病毒药物能完全阻断HIV从母亲传播到后代机体中，但截止到目前为止，这一点在非洲HIV感染率较高的低收入国家中尚未得到证明。WHO的目标是消除HIV感染的母婴传播通道，自从2012年以来，科学家们提出了新的建议，包括所有感染HIV的孕妇都应该开始进行终身的抗病毒疗法，这或许就会让母婴之间感染的风险在资源匮乏的国家开始发生急剧下降的趋势。 然而，改进HIV的早期诊断，优化随后的措施并未年轻母亲提供专家支持依然很重要，这项研究或许存在一定的局限性，而这些挑战在第资源卫生系统中或许是非常典型的，比如不完整的随访和数据缺失，以及相关的风险因素（与HIV相关的污名化）很少或从未进行过常规调查。研究者表示，这是非洲发表的关于HIV母婴传播风险最大的一项队列研究，其中对婴儿的追踪调查直至其母乳喂养期结束。 6.Science：重大进展！首次通过在人体中接种疫苗诱导针对HIV的广泛中和抗体前体分子产生 doi:10.1126/science.add6502 人们通常认为为了使HIV疫苗广泛有效，它必须刺激人体产生能够中和一系列HIV病毒毒株的抗体，即广泛中和抗体（bnAb）。如今科学家们说，他们已经朝着这个方向迈出了重要的一步。 在一项新的初步研究中，来自美国国家过敏与传染病研究所、斯克里普斯研究所、弗雷德-哈金森癌症研究中心和华盛顿大学等研究机构的研究人员发现一种实验性HIV疫苗能够诱导产生针对HIV的bnAb抗体所必需的人体免疫系统反应。这是首次证实一种疫苗能够在人类身上做到这一点。相关研究结果发表在2022年12月2日的Science期刊上，论文标题为“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in human”。 这项新的研究以48名健康成年人为研究对象，这些参与者接受了两剂实验性HIV疫苗或者两剂安慰剂（非活性物质）。在36名接种这种实验性HIV疫苗的参与者中，35人显示罕见的产生针对HIV的bnAb抗体前体分子的称为B细胞的免疫细胞大幅增加。这一成就是“概念上的证明”，表明一种疫苗有可能诱发这种反应。 这项新研究测试的一种实验性HIV疫苗被称为eOD-GT8 60mer。它是一种能引起免疫反应的工程化免疫原。它被设计用来刺激和扩大某些罕见的有潜力产生抗击HIV的bnAb抗体的B细胞。 在接受这种实验性HIV疫苗的36名志愿者中，没有任何安全问题。除了一个人之外，所有的人都表现出了这些作者寻找的免疫反应。McElrath和Kelley都说，这是一个必要的步骤。但是这只是一个复杂过程中的第一步。 7.Acta Pharmaceutica Sinica B: Rumbrins的生物合成及其对发现HIV抑制剂的启示 doi:10.1016/j.apsb.2022.02.005 近日，来自中国医学科学院与北京协和医学院的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Biosynthesis of rumbrins and inspiration for discovery of HIV inhibitors”的文章，该研究丰富了对真菌PKSS非常规起始单位的认识，并为基因组挖掘指导药物发现提供了一种新的策略。 研究自然界如何在基因水平上产生具有化学和生物多样性的天然化合物，为发现新的天然产物甚至其生物靶标提供了灵感。聚酮鲁布林是一种脂质过氧化生成和钙积累的抑制剂，它含有氯化的吡咯部分，这是真菌天然产品中罕见的化学特征。本研究通过异源表达、化学互补和同位素标记等手段，鉴定了牛膝DSM3193的生物合成基因簇(BGC)rum 1及其异构体12E-umbrin，并阐明了它们的生物合成途径。 研究者发现Rumbrins是由一个高度还原的聚酮合成酶(HRPKS)组装而成的，它独特地结合了一个由脯氨酸衍生的吡咯基CoA存储单元，然后经过甲基化和氯化。序列前体引导的生物合成能够产生一组伦布林类似物。值得注意的是，受人类免疫缺陷病毒(HIV)-Nef相关基因在RUM簇中存在的启发，研究者预测并在药理学上证明了Rumbrins将在纳摩尔水平上成为HIV的有效抑制剂。 8.Cell Rep：新发现！HIV感染或会在体内细胞中留下长期的记忆！ doi:10.1016/j.celrep.2022.111674 尽管抗逆转录病毒疗法已经使得HIV感染成为了一种可控的疾病，但HIV感染者经常会遭受慢性炎症的困扰，这或许就会增加其患诸如心血管疾病和神经认知功能障碍等疾病的风险，从而影响其寿命和生活质量。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Extracellular vesicles carrying HIV-1 Nef induce long-term hyperreactivity of myeloid cells”的研究报告中，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们通过研究解释了HIV感染者机体发生慢性感染的原因，以及对机体HIV的抑制甚至剔除或许无法解决这些问题。 这项研究中，研究者解释了特殊的HIV蛋白如何以一种引起宿主机体免疫细胞对其它病原体过度反应的方式来永久性地改变宿主机体的免疫细胞，当这种蛋白质被引入到免疫细胞中时，细胞中与炎症相关的基因就会被开启表达，即使当HIV蛋白不在细胞中存在时，这些促炎性基因也会持续表达；研究者表示，这种原始HIV感染的“免疫学记忆”或许就是HIV感染者更容易受到长期炎症影响的原因了，这会增加其患心血管疾病和其它并发症的风险。 研究者Michael Bukrinsky教授说道，这项研究强调了临床医生和患者认识到到抑制甚至消除HIV并不会消除其出现危险疾病或并发症风险的重要性；患者和其一生仍然应该讨论如何减少其机体的炎症反应，而研究人员也应该继续深入研究寻找潜在的治疗性靶点来帮助减少HIV感染患者的机体炎症和并发症风险。 9.Nat Microbiol：识别出隐秘的HIV躲避宿主机体免疫力和药物靶向作用背后的分子机制 doi:10.1038/s41564-022-01264-z 当病毒进入细胞并开始反转录后，未能发生整合的HIV-1前病毒就会被表观遗传化沉默，但其背后的机制，研究人员并不清楚；近日，一篇发表在国家杂志Nature Microbiology上题为“Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency”的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现，一种可能发生进化并帮助抵御感染的机体免疫反应似乎是驱动HIV进入潜伏状态的分子机制，其潜伏在细胞中是为了重新爆发；相关研究结果或为研究人员提供了线索来揭示到底是什么样的过程能使得HIV特别隐蔽，但同时又在其它病毒感染过程中扮演着关键角色。 研究者Bryan R. Cullen博士说道，HIV感染被证明是无法治愈的，因为有少量潜伏的HIV感染的T细胞并不会被抗病毒药物和机体免疫反应所触及；这些细胞的寿命很长，且能自发地从潜伏状态出现，甚至在感染数年后才会开始产生HIV，因此患者必须终身服用抗逆转录病毒的药物。本文研究为研究者提供了重要的见解，并指出了名为SMC5/6的特殊蛋白复合体或许参与到了宿主细胞的染色体功能维持和修复过程中。 HIV进入机体后会感染免疫系统的CD4+ T细胞，随后会制造一个基因组长度的DNA分子，并整合到宿主细胞的染色体中，并在那里复制，且产生病毒RNAs和蛋白质。如果这种所谓的DNA前病毒被阻止整合到宿主细胞的DNA中（比如被一种阻断该过程的药物所阻止），那么其就无法制造出任何病毒RNAs和蛋白质，并会变得具有惰性，相反，能够进行整合的DNA前病毒通常能够驱动有成效的HIV感染。 研究者Cullen等人发现，在一小部分受感染的细胞中，SMC5/6蛋白复合体能够开启一种特殊过程，在DNA整合到宿主细胞染色体之前就沉默DNA前病毒，这些前病毒甚至在整合之后依然会保持惰性，并会导致潜伏感染，从而在促使其爆发为主动感染之前就一直处于较低态势。研究者指出，本文研究结果表明，潜伏的结果并不是来自于感染HIV的任何内在特性，而是来自于细胞先天性免疫反应的一个不幸的副作用，这种反应或许就是为了沉默外来入侵的外源DNA而进化来的。 10.Cell Rep：揭示HIV-1逃避宿主机体免疫系统攻击的新机制 doi:10.1016/j.celrep.2022.111624 近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“HIV-1 Vpu restricts Fc-mediated effector functions in vivo”的研究报告中，来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究发现，用来研究非中和性抗体抵御HIV功效的病毒类型或许具有关键的作用。文章中，研究人员通过对人源化小鼠进行研究首次发现，病毒蛋白Vpu的表达对于促进受感染细胞躲避机体名为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）的消除机制至关重要。 这一机制在科学文献中已经得到了很好的记录，其能被非中和性抗体用来摆脱被病毒所感染的细胞；为了开发一种能抵御HIV-1的新型疫苗，全球很多实验室都研究产生了相同类型的抗体来预防机体感染HIV。如今，全球有数百万人都感染了HIV-1，而且其机体中拥有非中和性抗体，尽管如此，这一疾病仍然未能被有效消除，如果这些抗体能变得有效的话，为何其没有正常发挥作用呢？ 研究者Finzi表示，我们观察到，在某些实验室的实验中所修饰的HIV-1并不会表达Vpu蛋白，然而，在自然发生的病毒中，该蛋白实际上在感染细胞中扮演着保镖的角色，一旦其表达的话就会允许自我复制，并通过躲避宿主机体免疫系统的监视来更好地保护自己。事实上，研究者发现，通过在受感染的细胞中表达Vpu蛋白，非中和性抗体或许就在体内很难识别这些细胞，因此，这些细胞就选择了躲避ADCC的反应。 随后研究人员通过对接受非中和性抗体的人源化小鼠进行研究证实了这一观察，相比被自然发生的病毒感染的动物而言，仅被Vpu未表达的病毒所感染的动物观察到了机体病毒载量的下降，这一观察结果与研究人员此前进行的研究得到了相互印证。早在2013年，研究者Andrés Finzi等人就通过研究发现，受感染的细胞能被保护免于ADCC反应，因为病毒的包膜在Vpu和蛋白质Nef（第二个保镖）的作用下会保持封闭状态，而在完全封闭的情况下，受感染的细胞并不会被附近的抗体所发现。 11.Nat Med：治疗性HIV疫苗取得令人可喜的研究成果 doi:10.1038/s41591-022-02060-2 HIVACAT T细胞免疫原（HTI）是一种新型的人类免疫缺陷病毒（HIV）疫苗免疫原，其旨在引起针对与人类机体病毒控制相关的HIV靶点的细胞免疫反应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Safety, immunogenicity and effect on viral rebound of HTI vaccines in early treated HIV-1 infection: a randomized, placebo-controlled phase 1 trial”的研究报告中，来自牛津大学等机构的科学家们通过进行一项I/Iia期临床试验，结果表明，当抗逆转录病毒疗法（ART）暂时停止时，T细胞治疗性HIV疫苗或许与机体对病毒反弹更好地控制有关。 通过进行AELIX-002研究，研究人员报告说，在没有任何与自发性HIV控制相关的遗传背景下，五分之二的参与者都能在为期6个月的ART疗法暂停监督下不接受ART疗法。本文中，由AELIX公司所开发的疫苗能利用DNA载体、改良的疫苗病毒Ankara（MVA）载体和模拟的腺病毒载体ChAdOx1的组合来提供HIVACAT T细胞免疫原。 研究者Tomáš Hanke表示，这一研究结果或能促进机体对HIV的主动免疫变为可能，从而也能减缓HIV的复制，并能为HIV感染者提供一个治疗假期的窗口，从而最终实现HIV的治愈。T细胞/T细胞疫苗很有可能在治愈HIV的最终方案中发挥重要的作用，当然或许还有其它针对疑难疾病的先进疗法。研究者指出，在中断抗逆转录病毒治疗前，参与者接受了多轮的疫苗接种，并每周进行机体病毒载量的监测。 在招募到研究中的45名参与者中，有41名参与者达到了治疗中断阶段，其中26人接受了疫苗接种，15人在双盲试验设计下接受了安慰剂治疗，在研究结束前，患者和研究人员都不清楚病人是如何进行分配的。在那些没有保护性基因型的人群中，有8名疫苗接种者能不接受抗逆转录病毒疗法的治疗，而除了一名安慰剂组的参与者外，所有参与者都必须在6个月的治疗中断期结束前重新开始进行治疗。
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    《2023年HIV研究进展第3期》
    • 来源专题：生物安全知识资源中心—领域情报网
    • 发布时间：2023-08-31
    • 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。 自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。 生物谷小编梳理了一下近期生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。 1.Nat Biotechnol：肠道微生物组可增加HIV和EBV的感染风险和疾病严重程度 doi:10.1038/s41587-023-01906-5 在过去的十年中，肠道微生物组引起了人们的极大兴趣。近期的研究已表明，肠道中的细菌和其他微生物在免疫、新陈代谢、消化以及抵御试图入侵我们身体的“坏细菌”方面发挥着辅助作用。然而，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学医学院的Angela Wahl博士、Balfour Sartor博士和J. Victor Garcia博士及其同事们肠道微生物组可能并不总是抵御人类病原体。他们首次使用了一种没有肠道微生物组（无菌）的精密动物模型，结果表明肠道微生物组对爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）和人类免疫缺陷病毒1型（HIV）感染有重大影响，并在疾病过程中发挥作用。相关研究结果于2023年8月10日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection”。 Wahl说，“这些发现首次提供了直接证据，表明常驻肠道菌群对两种不同的人类特异性病原体感染的建立和病理过程有重大影响。” 为了实现这一发现，Wahl和Garcia需要创建一种模拟人类免疫系统的“人源化（humanized）”的小鼠模型来进行他们的研究。一旦暴露于病毒中，这种人源化模型就能像人类一样复制病毒，并可用于研究。但是他们需要更进一步。Wahl和Garcia需要将传统的人源化小鼠模型与没有肠道微生物组（无菌）的小鼠模型进行比较。这就意味着，他们需要在世界上首次构建一种人源化、无菌的小鼠模型。 2.Nat Commun：科学家揭示HIV-1感染和机体神经变性之间的神秘关联 doi:10.1038/s41467-023-40000-x 巨噬细胞和小胶质细胞中HIV-1的复制往往涉及在细胞内组装并出芽形成修饰后的多泡体 (MVBs，multivesicular bodies)亚群，其能支持病毒的持续存在和扩散；然而，目前研究人员对调节HIV-1囊泡复制背后的细胞因子知之甚少，最近，研究人员识别出淀粉样前体蛋白（APP, amyloid precursor protein）或能作为巨噬细胞和小胶质细胞HIV-1复制的一种抑制剂，但其背后的分子机制，研究人员并不清楚。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“HIV-1 promotes ubiquitination of the amyloidogenic C-terminal fragment of APP to support viral replication”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究揭示了HIV如何劫持细胞内过程从而来进行增殖并促进神经变性发生的。 此前研究结果表明，淀粉样前体蛋白（APP）会在巨噬细胞和小胶质细胞中高水平表达，并会限制HIV-1的复制，为了抵消这种限制，HIV-1会促进APP的加工，最终导致促进HAND发生的毒性β淀粉样蛋白的产生。β淀粉样蛋白的积累被认为是多种痴呆症相关疾病中神经变性的主要诱因，包括阿尔兹海默病等，但β淀粉样蛋白如何以及为何会在HIV感染的患者机体中产生，以及其如何促进HAND，一直是一个谜题。在当前研究中，研究者Naghavi及其同事开始着手识别出APP抗病毒功能背后的分子机制，他说道，我们解决了这些问题，并通过深入揭示HIV-1在特定免疫细胞类型中复制的独特一面，这或许就连接了疾病生物学的第二个基本问题。 研究者Naghavi及其同事发现，APP的加工处理过程发生在多泡体亚群中，而多泡体亚群是HIV-1复制所必需的。在正常情况下，淀粉样蛋白产生过程会将这些多泡体进行分拣到溶酶体中，溶酶体是细胞中废弃物处理的一种细胞器，其能清除淀粉样蛋白并抑制HIV-1的复制，为了应对这种情况，HIV-1就必须将多泡体从溶酶体中分拣到支持其复制的细胞外途径中，但同时也增加了β-淀粉样蛋白的分泌。基于这一研究发现，研究人员利用一种临床获批的APP加工通路的抑制剂来处理培养的细胞，结果发现，其能成功阻断HIV-1进入多泡体中，从而抑制小胶质细胞和巨噬细胞中的病毒复制过程。研究结果表明，这一途径或许能作为HIV相关的神经认知障碍的潜在治疗性靶点。 3.Nat Commun：新研究揭示HIV侵入T细胞的细胞核的新途径 doi:10.1038/s41467-023-40227-8 在一项新的研究中，来自美国托罗大学和德国德累斯顿工业大学等研究机构的研究人员发现了人类免疫缺陷病毒（HIV）进入健康T细胞的细胞核的新途径，这种病毒可以在那里复制并继续入侵其他细胞。他们还确定了这种病毒进行入侵细胞核所需的三种蛋白：外核膜蛋白VAP-A、高度磷酸化的ORP3和Rab7，并进而合成了能够靶向其中一种蛋白的分子（潜在药物），从而有可能开发出治疗艾滋病的新疗法。相关研究结果于2023年8月10日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“HIV-1-induced nuclear invaginations mediated by VAP-A, ORP3, and Rab7 complex explain infection of activated T cells”。 此前研究结果表明，淀粉样前体蛋白（APP）会在巨噬细胞和小胶质细胞中高水平表达，并会限制HIV-1的复制，为了抵消这种限制，HIV-1会促进APP的加工，最终导致促进HAND发生的毒性β淀粉样蛋白的产生。β淀粉样蛋白的积累被认为是多种痴呆症相关疾病中神经变性的主要诱因，包括阿尔兹海默病等，但β淀粉样蛋白如何以及为何会在HIV感染的患者机体中产生，以及其如何促进HAND，一直是一个谜题。在当前研究中，研究者Naghavi及其同事开始着手识别出APP抗病毒功能背后的分子机制，他说道，我们解决了这些问题，并通过深入揭示HIV-1在特定免疫细胞类型中复制的独特一面，这或许就连接了疾病生物学的第二个基本问题。 研究者Naghavi及其同事发现，APP的加工处理过程发生在多泡体亚群中，而多泡体亚群是HIV-1复制所必需的。在正常情况下，淀粉样蛋白产生过程会将这些多泡体进行分拣到溶酶体中，溶酶体是细胞中废弃物处理的一种细胞器，其能清除淀粉样蛋白并抑制HIV-1的复制，为了应对这种情况，HIV-1就必须将多泡体从溶酶体中分拣到支持其复制的细胞外途径中，但同时也增加了β-淀粉样蛋白的分泌。基于这一研究发现，研究人员利用一种临床获批的APP加工通路的抑制剂来处理培养的细胞，结果发现，其能成功阻断HIV-1进入多泡体中，从而抑制小胶质细胞和巨噬细胞中的病毒复制过程。研究结果表明，这一途径或许能作为HIV相关的神经认知障碍的潜在治疗性靶点。 3.Nat Commun：新研究揭示HIV侵入T细胞的细胞核的新途径 doi:10.1038/s41467-023-40227-8 在一项新的研究中，来自美国托罗大学和德国德累斯顿工业大学等研究机构的研究人员发现了人类免疫缺陷病毒（HIV）进入健康T细胞的细胞核的新途径，这种病毒可以在那里复制并继续入侵其他细胞。他们还确定了这种病毒进行入侵细胞核所需的三种蛋白：外核膜蛋白VAP-A、高度磷酸化的ORP3和Rab7，并进而合成了能够靶向其中一种蛋白的分子（潜在药物），从而有可能开发出治疗艾滋病的新疗法。相关研究结果于2023年8月10日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“HIV-1-induced nuclear invaginations mediated by VAP-A, ORP3, and Rab7 complex explain infection of activated T cells”。 通过研究血清中广泛中和抗体水平特别高的特定“治疗后控制者”病例中抗体的作用，这些作者发现病情缓解可能与这类抗体的活性有关。Hugo Mouquet描述了这一发现：“我们的研究首次在治疗后控制者身上描述了靶向HIV-1包膜蛋白的广泛中和抗体（bNAb）家族，其中抗体EPTC112是最活跃的成员之一。”抗体EPTC112能中和体外测试的200种HIV-1病毒变体中约三分之一的变体，并能在自然杀伤（NK）细胞（消灭体内异常细胞的免疫细胞）存在的情况下诱导消灭受感染的细胞。 因此，这项新的研究为了解中和抗体如何改变来自 VISCONTI 队列的这名产生EPTC112的患者体内的 HIV-1 感染过程提供了重要信息。虽然在该患者体内循环的 HIV-1 病毒由于该抗体靶向的区域中的突变而对 EPTC112 中和产生了抵抗力，但从该患者血液中分离出的其他抗体群体却能有效中和该病毒。因此，这项研究表明，来自EPTC112 家族的中和抗体对 HIV-1 病毒施加了选择性压力。 5.Science子刊：证实宿主限制因子ProTα可在体内抑制HIV感染 doi:10.1126/scitranslmed.adg0873 在一项新的研究中，来自美国沃尔特-里德陆军研究所等研究机构的研究人员证实了以前针对 HIV-1 的宿主限制因子的研究成果。他们详细介绍了组学（omics）如何在寻找治疗策略时揭示相关性。相关研究结果发表在2023年8月2日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Single-cell transcriptomics identifies prothymosin α restriction of HIV-1 in vivo”。 这些作者利用单细胞转录组学（single-cell transcriptomics）确定了在14名HIV-1感染者的细胞中活跃的蛋白。他们通过将患者的基因表达与单个细胞内的HIV-1 RNA数量相关联，缩小了称为宿主限制因子（host restriction factor）的潜在抗病毒蛋白列表的范围。这些蛋白是人体先天免疫系统的一部分，能识别并干扰病毒复制周期的特定步骤，从而阻止感染。 这些作者还对血浆病毒载量最高的一名参与者进行了测序比较，结果发现HIV-1 RNA的转录与编码ProTα（prothymosin αlpha）的基因 PTMA 的表达成反比。这一关联随后在这项初始研究之外的另外28名参与者中得到了验证。体外过表达ProTα证实，这种细胞因子能抑制HIV-1的转录和传染性病毒的产生。 6.Lancet子刊：临床试验表明一种新的HIV治疗制剂有望安全有效地治疗HIV感染儿童 doi:10.1016/S2352-3018(23)00107-8 在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学安舒茨医学园区的研究人员帮助确认了一种用于治疗感染人类免疫缺陷病毒（HIV）儿童的药物制剂的剂量、安全性和有效性。他们揭示了一种新的分散制剂和一种含有三种药物---度鲁特韦（dolutegravir）、阿巴卡韦（abacavir）和拉米夫定（lamivudine）---的速释片剂，在单一固定剂量组合（fixed dose combination, FDC）制剂中，对治疗HIV感染儿童是安全、耐受性良好和有效的。根据血液中每种药物的浓度来给药也是合适的。相关研究结果发表在2023年8月的Lancet HIV期刊上，论文标题为“Pharmacokinetics, safety, and tolerability of dispersible and immediate-release abacavir, dolutegravir, and lamivudine tablets in children with HIV (IMPAACT 2019): week 24 results of an open-label, multicentre, phase 1–2 dose-confirmation study”。 论文通讯作者、科罗拉多大学安舒茨医学园区药学与制药科学学院助理教授Kristina Brooks博士说，“这是首款含有度鲁特韦的 FDC制剂，可用于体重在 13 到 88 磅之间的儿童。针对儿童的HIV治疗历来具有挑战性，因为它需要使用多种药片和液体，而这些药片和液体的味道并不总是最好的，而且给药也具有挑战性。” 度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定已在全球范围内被证明是安全有效的HIV治疗药物。Brooks和Jennifer Kiser药学博士通过国际母婴青少年艾滋病临床试验（International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials, IMPAACT）网络与一组研究人员合作，研究现有的速释片剂和含有这三种药物的分散释放片剂的新配方，看是否会产生他们在成人和青少年身上看到的同样积极的结果。 7.Nature：揭示一种基因变异与一部分非洲血统人群中较低的HIV水平有关 doi:10.1038/s41586-023-06370-4 在一项新的研究中，一个国际研究小组发现了一种基因变异，它可能解释为什么一些非洲血统的人天生就有较低的HIV病毒载量，从而降低了他们传播这种病毒的风险并减缓了自身病情的发展。这是近30年来研究发现的首个与HIV感染有关的新基因变异。未来，它可能有助于指导为HIV感染者开发新的治疗方法。相关研究结果于2023年8月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Africa-specific human genetic variation near CHD1L associates with HIV-1 load”。 我们对 DNA 与 HIV 之间关系的了解大多来自对欧洲人群的研究。但鉴于HIV对非洲大陆的人群的影响尤为严重---超过 2500 万HIV呈阳性的人生活在非洲大陆，因此更好地了解遗传学在非洲人感染HIV中的作用非常重要。 为了研究这个问题，这些作者分析了近 4000 名非洲裔 HIV-1 感染者的 DNA。他们在 1 号染色体上含有 CHD1L 基因的区域内发现了一种基因变异，该基因变异携带者的病毒载量会降低。据认为，4% 到 13% 的非洲裔人携带这种特殊的基因变异。 8.JCI Insight：新研究揭示HIV感染者体内的记忆 CD4+ T细胞容易死亡机制 doi:10.1172/jci.insight.167329 在一项新的研究中，法国国家科学研究所的Simona Stäger教授及其研究团队在人类免疫缺陷病毒（HIV）研究领域取得了突破性进展。他们发现了记忆 CD4+ T细胞（在免疫反应中发挥重要作用的免疫细胞）在HIV感染者体内容易发生细胞死亡的机制。相关研究结果近期发表在JCI Insight期刊上，论文标题为“The TLR7/IRF-5 axis sensitizes memory CD4+ T cells to Fas-mediated apoptosis during HIV-1 infection”。 这些作者发现，记忆CD4+ T细胞中的TLR7受体和IRF5转录因子的表达量较高，这代表了这些细胞中的分子印记使它们容易发生细胞死亡。他们的研究结果还表明，IRF-5抑制肽可以阻止这种细胞死亡倾向。他们观察到的分子印记是慢性炎症环境的结果。因此，这项研究的结果可能会对以严重炎症环境为特征的其他慢性传染病产生影响。 9.Science子刊：从结构上揭示HIV整合酶对度鲁特韦产生耐药性机制 doi:10.1126/sciadv.adg5953 度鲁特韦是临床上用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的最有效的抗病毒药物之一。在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院和索尔克研究所的研究人员发现了HIV对度鲁特韦产生耐药性的分子机制。具体而言，他们揭示了一种称为整合酶（integrase）的HIV蛋白的三维结构变化如何导致这种病毒对度鲁特韦产生耐药性，以及其他化合物如何可能能够克服这种耐药性。相关研究结果发表在2023年7月21日的Science Advances期刊上，论文标题为“Mechanisms of HIV-1 integrase resistance to dolutegravir and potent inhibition of drug-resistant variants”。 在这项新的研究中，这些作者构建了一些整合酶蛋白的变异版本，已知这些变异会使HIV对度鲁特韦产生耐药性。然后，他们确定了每种突变整合酶的结构，揭示了为何度鲁特韦不再能结合并阻断每种整合酶突变版本。他们还评估了这种病毒的“适应性”（产生传染性后代的能力）和酶的活性，以更好地了解导致患者产生耐药性的原因。 这些作者还测试了一种实验性艾滋病药物 4d 在阻断度鲁特韦耐药性整合酶蛋白功能方面的疗效。4d是Lyumkis在美国国家卫生研究院的合作者开发的新一代整合酶靶向药物，目前正在进行临床前动物实验。他们发现，在所有HIV整合酶变体中，4d 仍能有效阻断 HIV 将它的基因整合到人类细胞中的能力。这表明4d 或这种化合物的变体可能有效地用于治疗对度鲁特韦产生耐药性的患者体内的HIV病毒。 10.Nat Commun：科学家揭示免疫逃逸HIV蛋白复合体的特殊结构 doi:10.1038/s41467-023-39796-5 如今，科学家们一直致力于揭开HIV中A3G-Vif相互作用的基础，其二者之间的相互作用是HIV逃避机体抗病毒先天性免疫反应的关键机制。HIV-1能通过与其它病毒感染因子（Vif，viral infectivity factor）的结合来中和宿主机体的细胞防御。 近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Structural insights into RNA bridging between HIV-1 Vif and antiviral factor APOBEC3G”的研究报告中，来自冲绳科学技术大学院大学等机构的科学家们通过研究利用冷冻电子显微镜技术揭示了APOBEC3G-Vif复合体的原子结构。 研究者Matthias Wolf说道，APOBEC3G (A3G)是人类先天性免疫系统用来抵御入侵病毒的关键组分，其就好像特洛伊木马一样能进入出芽的病毒颗粒中，这样其就能在所感染的细胞中病毒进行逆转录后修饰并失活病毒的DNA。然而HIV-1已经进化出了一种以Vif蛋白形式存在的抵抗机制，其能通过与A3G结合并对其进行降解来抑制这一过程的发生，从而成功扩增感染性的病毒颗粒。 这项研究的一个独特之处在于，其首次揭示了这种复合体的形成或许是由特定的RNA序列所介导的，尽管单链DNA是A3G的降解底物，其蛋白结构能被优化为具有更高的溶解度，并且能在体外复制A3G泛素化的降解途径，A3G泛素化是一种能将泛素多泛素化转移到靶向蛋白的过程，其在多种生理学功能中都非常重要。 11.PNAS：科学家发现有望治疗HIV感染的新型潜在靶点 doi:10.1073/pnas.2219475120; doi:10.1073/pnas.2219543120 近日，两篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation”和“Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过对携带人源化免疫系统的小鼠及人类细胞系进行研究后，识别出了一种特殊的酶类或在HIV复制的后期阶段中扮演着关键作用。 这种名为中性鞘磷脂酶2(nSMase2,neutral sphingomyelinase-2)的酶类在机体脂质（细胞中天然存在的脂肪）代谢过程中扮演着重要角色，当nSMase2被阻断或剔除后，所产生的HIV就会表现地形状怪异，且并不能成熟和具有感染性。最终，抑制HIV所感染细胞中的nSMase2的功能或会导致被感染的细胞发生死亡，如今研究人员开发出了一类能阻断nSMase2的新型抗逆转录病毒化合物，其不仅能抑制HIV的复制，还能杀死被感染的细胞，并有望提高其治疗HIV感染的潜力。 HIV-1是能攻击宿主机体免疫系统并导致AIDS发生的最常见HIV类型，该病毒能控制并破坏特定的白细胞，包括CD4+ T细胞，目前尚没有治愈HIV的疗法，但抗逆转录病毒疗法则能抑制病毒的复制并防止其进展为AIDS；但是如果患者停止服药的话，病毒就会再次开始复制，由于病毒需要一层保护膜才能感染其它细胞，这些研究就将注意力集中到了产生这种“病毒包膜”的生物学特性和活性上。研究者Norman Haughey教授说道，HIV的基因组非常小，因此为了进行自我复制，其就会拦截各类细胞机制，中性鞘磷脂酶2就是这种劫持机制中的一个重要环节，研究者发现其对于HIV进行正常的复制是非常必要的。 12.Science子刊：广泛中和抗体治疗可减少一些HIV-1感染儿童体内的HIV-1病毒库 doi:10.1126/scitranslmed.adh0004 在一项新的研究中，来自美国哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、布莱根妇女医院和拉根研究所等研究机构的研究人员发现了一种潜在的更好的替代标准抗逆转录病毒药物（ART）治疗来控制HIV-1复制，并对控制HIV-1病毒库有额外的好处。相关研究结果发表在2023年7月5日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Broadly neutralizing antibody treatment maintained HIV suppression in children with favorable reservoir characteristics in Botswana”。在这篇论文中，他们详细介绍了一项针对非洲博茨瓦纳出生的HIV-1感染儿童的前瞻性临床试验。 在这项新的研究中，两种广泛中和抗体（broadly neutralizing antibody, bNAb）--- VRC01LS和 10-1074---被给予自出生起就接受标准ART治疗并持续治疗至少96周的HIV-1感染儿童。这两种bNAb每四周静脉注射一次，与ART治疗重叠至少8周，然后继续治疗24周或直到在没有ART治疗的情形下HIV-1 RNA升至每毫升400拷贝以上。 这些作者发现，接受bNAb治疗的HIV-1感染儿童具有更有利的HIV-1病毒库特征。虽然不能治愈，但它确实表明该疗法能中和部分强化的病毒载量，从而降低这种病毒在未来的重新感染能力。 13.ACS Nano：科学家开发出一种能直接测定HIV病毒载量的新型数字检测技术 doi:10.1021/acsnano.3c01917 一毫升血液中包含大约15个单独的血滴，对于HIV感染者而言，每滴血液中可能含有的病毒数量从不到20个拷贝到超过50万个拷贝不等，其被称之为病毒载量，这一指标能被被临床医生用来理解AIDS患者对抗病毒药物如何产生反应及监测其疾病的潜在进展。在病人接受治疗的过程中，比较耗时的病毒载量检测常常需要重复多次，近日，一篇发表在国际杂志ACS Nano上题为“STAMP-Based Digital CRISPR-Cas13a for Amplification-Free Quantification of HIV-1 Plasma Viral Loads”的研究报告中，来自宾夕法尼亚州立大学等机构的科学家们通过研究开发出了一种时间和成本效益较高的数字检测手段，其或能直接测定患者一滴血液中是否存在HIV病毒。 据研究者介绍，这种新型的数字检测技术能为多种感染性疾病的临床诊断工具开发提供重要的基础，传统的HIV病毒载量检测往往涉及从样本中提取遗传物质，对其进行扩增并与参考样本进行比较；称之为RT-PCR的金标准测试手段能对实际的病毒载量进行接近地估计，但其并不是一种直接的测定，于是研究者Guan等人在他们进行的测试中采取了一种更为直接的手段，名为STAMP（通过自动膜分离的自我数字化技术，Self-digitization Through Automated Membrane-based Partitioning），该技术相比RT-PCR更便宜、快速且需要的血液量较少。 研究者Guan说道，该技术的工作原理是这样的，我们首先从患者的血液中提取少量样本，随后对病毒RNA进行抽提，再讲RNA与名为Cas13的特定蛋白相混合，而Cas13是CRISPR系统的关键部分。CRISPR-Cas13是一种革命性的工具，其能帮助研究人员靶向作用并操控RNA序列；这项研究中，研究人员利用这项技术并不仅仅因为其具有强大的编辑能力，而是其诊断潜能，他们利用CRISPR-Cas13来检测并发出HIV存在的信号。 一旦RNA与Cas13进行结合的话，研究人员就会在混合物中放置一种纳米孔聚碳酸酯膜，其是一种非常容易获得的较薄的过滤器，这或许就使其能成为一种具有成本效益的材料。这种膜的纳米孔如此之小以至于其能将混合物分割成为仅含有单个RNA分子的单一液滴，该分子上还附着有Cas13蛋白，如果HIV存在于RNA分子中的话，Cas13蛋白（能被HIV的RNA所激活）就会切割报告分子，从而产生研究人员能检测到的信号分子。研究者指出，通过计算显示这种信号的液滴的数量，我们就能确定个体血液中HIV的水平，即携带这种信号的液滴的数量越多，病毒载量水平就越高。
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